▎药明康德内容团队编辑
上世纪90年代，功能性磁共振成像（fMRI）的诞生革新了人们对于大脑的认知。这项无创的工具已经成为神经科学研究的支柱，使得科学家能够深入探究大脑中的神经连接，帮助我们理解大脑的功能与病理机制。
不过，目前的fMRI也面临着自身的瓶颈。例如，这项技术无法为我们解答一个关键问题：不同脑区间的交流，是如何产生复杂的认知能力的？而造成这一瓶颈的关键因素，是fMRI检测的时间与空间分辨率的不足。
现在，一项发表于《科学》杂志的最新研究有望带来革命性的突破。来自韩国的研究团队在fMRI的基础上，将检测的时间分辨率提升至毫秒级别，从而实现对大脑内神经活动的直接成像。
更加令人惊讶的是，这项被命名神经活动直接成像（direct imaging of neuronal activity，简称DIANA）的新技术没有用到任何全新的仪器设备，而是仅仅基于软件的提升就取得了重大突破。
▲DIANA实现了对小鼠的神经活动直接成像（视频来源：Jang-Yeon Park教授）
韩国成均馆大学的Jang-Yeon Park教授是该研究的领导者之一。“神经科学的进展令我感到震惊，但与此同时，有一个问题困扰着我：基于目前fMRI技术的时间分辨率，我们真的能揭开大脑功能的秘密吗？” Jang-Yeon Park教授说道。
要找到提升fMRI性能的突破口，需要从它的工作原理说起。事实上，fMRI并不是直接观测神经元的活动，而是依靠另一个指标来间接测定，这就是血氧水平依赖效应（Blood Oxygenation Level Dependent, BOLD）。简单来说，在神经活动活跃的脑区，局部的耗氧量增加、血流增多，这样的变化会引起局部磁场的变化，而磁共振成像这是通过这样的变化来反映神经活动。
前面说到，fMRI的成像能力受到空间分辨率以及时间分辨率的限制。其中，造成空间分辨率不足的主要原因是，传统fMRI能检测的是大脑中较大的血管，这些血管影响到大面积的皮层，反过来这些皮层的活动都会反映在相同的血管中，导致空间分辨率不足。解决方案也很清晰：使用更强的磁场，聚焦于更小的血管。目前，超高场（ultra-high-field）fMRI技术已经大幅提升了空间分辨率。
相比之下，对于时间分辨率的提升，科学界长期没有找到解决方案。前文介绍到，fMRI会在氧气消耗突然增加的脑区，追踪血流的变化，而这个信号相比于神经活动，延迟可达1秒——不要小看这一秒，要知道神经信号传递在毫秒级别，整个认知、决策等活动也只需要0.1秒。因此，现有的分辨率根本无法真正捕捉神经活动。
而最新研究采用的改进思路简单而有效。现有的fMRI是每隔几秒钟“拍摄”一张特定脑区横截面的完整图像，而Jang-Yeon Park教授团队的策略是将拍摄间隔缩短至几毫秒——当然，这样做的代价是一次只能拍摄一片很小的区域，但只要将这些局部的图像拼接起来，就能得到高分辨率的大脑横截面完整图像。而做到这一点，只需要在已有的超高场fMRI的基础上修改一些软件配置。
▲DIANA能够实现高时空分辨率的神经活动直接成像（图片来源：参考资料[1]）
这项研究在小鼠实验中验证了DIANA的可行性。研究团队将一只被麻醉的小鼠放在了MRI扫描仪中，其面部的胡须垫每隔0.2秒接受一次微弱电流刺激。而在两次电刺激之间，仪器每5毫秒就会对小鼠脑部的一个微小区域进行扫描，获取局部的图像，这一速度相当于现有技术的8倍。
而当软件将多次扫描的数据整合，这个过程就直接生成了小鼠脑部切片的图像。通过该手段获取的是躯体感觉皮层的信号，这里正是感受对胡须的刺激的脑区。由此产生的信号，也成为前所未有的毫秒级别分辨率fMRI图像。论文介绍道，相比于高延迟的现有技术，DIANA实现了对神经活动的直接成像。同时，其空间分辨率为0.22毫米，与超高场fMRI技术相当。
同期的观点文章指出，DIANA打破了目前fMRI在时间分辨率上的限制，拥有令人激动的应用潜力。
▲对不同区域的连续检测实现了快速fMRI成像（图片来源：参考资料[1]）
值得一提的是，目前研究团队还没有完全弄清楚，他们的DIANA为什么可以拥有如此优异的表现。一种猜想是，神经元膜电位的变化，反映在MRI信号的横向弛豫时间，也就是MRI信号消失的快慢。他们初步的推测是，由于膜电位导致横向弛豫时间延长，因此在神经活动期间，可以观察到信号强度的增加。
尽管DIANA信号背后的生物学机制尚存疑问，但其他一些科学家对此并不担心。加拿大韦仕敦大学的神经科学家与物理学家Ravi Menon教授说：“数据本身说明，不管机制是什么，MRI数据的变化与大脑活动紧密相连。我认为在开始阶段，这才是最重要的——而细节可以稍后解决。”
而麻省总医院的讲师Padmavathi Sundaram博士则表示，她有些担心的是，外部流体有可能影响到信号，但作者已经尽全力证明这些信号是真实存在的，“这可能是我见过的第一个可信的体内神经元电流MRI图像。”
另一个有趣的地方在于，这项研究使用的技术不仅简单，甚至都称不上新鲜。早在20年前，就有研究采用了类似的方法，而Jang-Yeon Park教授的研究也受到了此前研究的启发。葡萄牙神经科学家Noam Shemesh博士认为，以往的研究者或许没有“胆大”到在如此短的时间内寻找信号，他们可能从未期待过在这里发现些什么。
“大多数人认为这里只有噪音，而Jang-Yeon Park等人试图从中寻找一些信号。显然，他们做到了。” Shemesh博士说。
▲通过刺激小鼠胡须垫，研究实现了对小鼠的神经活动直接成像（图片来源：Jang-Yeon Park教授）
最新《科学》论文的发表代表了学术界对DIANA的一种认可，但这项技术要想真正成立并得到应用，仍然需要所有神经科学家与MRI物理学家的大量工作。
首先要做的，自然是在不同实验室中重复出Jang-Yeon Park教授的结果，确认DIANA的可靠性。另一项挑战，则是最终将测量对象从小鼠换成人类。“我们不能麻醉人来获取图像，” Sundaram博士说。但Shemesh博士相信，这项挑战并非无法克服，毕竟之前人们还应对过对于受试者移动更敏感的MRI方法。
如果DIANA技术最终得到更多实验室的验证，它将在神经科学领域开辟一条全新的道路。只需让受试者进入仪器，就能以非侵入的方式直接读取神经活动——这项革命性的突破将为理解大脑的机制及疾病提供前所未有的工具。我们期待，这项进展将能够通过科学检验，并最终造福全人类。
参考资料：
[1] Phan Tan Toi, Hyun Jae Jang, et al., In vivo direct imaging of neuronal activity at high temporospatial resolution. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abh4340
[2] Timo van Kerkoerle and Martijn A. Cloos, Creating a window into the mind. Science (2022). DOI: 10.1126/science.ade4938
[3] Faster MRI scan captures brain activity in mice. Retrieved October 13, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-03276-5
[4] Faster brain imaging technique seems to overcome limitations of current MRI scans. Retrieved October 13, 2022 from https://www.statnews.com/2022/10/13/faster-brain-imaging-seems-to-overcome-limitations-of-mri-scans/
[5] Introducing DIANA - a noninvasive approach for in vivo direct imaging of neuronal activity. Retrieved October 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/967310
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。