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能预测广泛期SCLC获益趋势的生物标志物有什么？如何让更多广泛期SCLC患者从真实世界中获益？带你一文读懂。
小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度高、容易发生转移的类型，约占肺癌的15%-20%[1]。大约70%的SCLC患者在初次诊断时已发生远处转移，即处于广泛期，而广泛期SCLC患者的5年生存率不到1%[1]。直到近年，免疫治疗的到来为SCLC患者带来了希望。目前，免疫联合化疗方案已经获批成为广泛期SCLC患者新的治疗选择，为患者带来更长生存获益。
然而，这些可以获得长生存的患者与其他患者有什么区别呢？又是否能有一种合适的指标在一定程度上预测长生存获益？2022年世界肺癌大会（WCLC）上报道了两篇相关研究，本文将对其详细解读，以期为更多患者带来帮助。
靶病灶减少比例越高，患者接受度伐利尤单抗治疗的时间可能越长
（摘要号：EP14.05-007）
CASPIAN研究[2]结果显示度伐利尤单抗联合化疗方案治疗广泛期SCLC患者有显著生存获益，且度伐利尤单抗联合化疗方案已成为广泛期SCLC一线治疗新标准。但目前尚未确定可以预测这种获益趋势的生物标志物，在CASPIAN研究的一项探索性分析中，肿瘤细胞（TC）PD-L1表达、免疫细胞（IC）PD-L1表达、组织肿瘤突变负荷（tTMB）都没有成为可预测的生物标志物[2]。然而早期识别能获得CASPIAN方案长期获益的患者特征对临床医生和患者来说都是非常重要的。基于此，一项回顾性研究探索了靶病灶减少程度与治疗时间长短的关联性[3]。
研究者对2020年9月至2021年11月期间接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的广泛期SCLC患者进行回顾性分析[3]。
研究共纳入26例患者，这些患者中，中位年龄为67岁（48-82岁）；ECOG PS评分为0或1的患者有18例，PS评分为2或3的患者有8例；12例患者接受度伐利尤单抗联合顺铂+依托泊苷治疗，14例患者接受度伐利尤单抗联合卡铂+依托泊苷治疗[3]。
研究结果显示，上述患者的客观缓解率（ORR）为69.2%，疾病控制率（DCR）为76.9%[3]。靶病灶较基线缩小的最佳百分比中位数为-53.4%（-92%至+26%），度伐利尤单抗给药周期中位数为5（1-17），且经分析发现，靶病灶从基线开始的最佳减少与治疗时间的相关系数为0.63[3]。与以往未使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的广泛期SCLC的临床研究对比，这一数值很高。
图1. 靶病灶较基线缩小的最佳百分比[3]
从该研究分析中还可看出，靶病灶较基线缩小的最佳百分比≥60.4%的患者有9例，而这9例患者中，有6例患者在之后的随访中仍接受度伐利尤单抗治疗，中位治疗周期为10（5-17）[3]；在13例靶病灶较基线缩小最佳百分比<60.4%的患者中，只有4例患者仍在接受度伐利尤单抗治疗，中位治疗周期为4（1-11）[3]。
在度伐利尤单抗联合化疗治疗广泛期SCLC的方案中，靶病灶较基线缩小的最佳百分比越高，可能预示着患者能接受更长时间的治疗。
接受含铂双药诱导治疗或能改善PS评分，扩大应用ICI人群
（摘要号：EP14.05-017）
CASPIAN研究中的度伐利尤单抗联合化疗方案和IMPower133研究中的阿替利珠单抗联合化疗方案都被证实能将广泛期SCLC患者的总生存期（OS）延长2-3个月[4]。但两项研究的入组人群有限，很多患者未能从中获益。
真实世界中，部分SCLC患者有ICI禁忌症，指南中也指出ECOG PS≥2的患者可能不适合接受ICI联合铂类化疗方案治疗[4]。在本次WCLC大会上发表的另一项回顾性研究对2015到2017年在加拿大不列颠哥伦比亚省就诊的349例广泛期SCLC患者数据进行分析，旨在评估真实世界中可能适合接受ICI联合含铂双药一线治疗的广泛期SCLC患者的比例[4]。
上述患者中，有227例患者接受了含铂双药化疗方案，其中212例患者无ICI禁忌症。在这212例患者中，基线时ECOG PS为0-1的有96例（45%），PS为2的有61例（29%），PS≥3的有51例（10%）[4]。经过含铂双药治疗后，在第2周期治疗前，仍在接受治疗且PS≥2的患者中有15例（7%）体力状况改善为PS 1；第3周期治疗前，仍在接受治疗且PS≥2的患者中又有8例（4%）体力状况改善为PS 1[4]。
图2. 治疗第1、2、3周期前接受含铂双药治疗的患者ECOG评分[4]
研究发现，在接受含铂双药治疗的患者中，ECOG PS为0-1、2和≥3的患者的中位OS分别为10.6个月（8.5-12.8 95%Cl）、6.0个月（4.3-7.6 95%Cl）和7.0个月（4.4-9.5 95%Cl）（P<0.001）[4]。PS评分为0-1的患者生存获益明显优于体能状态稍差的患者。
该真实世界研究表明，广泛期SCLC患者是否符合研究入组标准并适合ICI联合含铂双药治疗，患者体能状态差可能是不符合标准的主要原因。而且，此次研究发现，经过含铂双药治疗后，部分患者的PS评分能够得到改善，进而可以接受后续治疗，同时也可以提高患者接受ICI联合含铂双药治疗时的安全性。未来或有必要在真实世界中运用可改善PS评分的治疗策略以扩大入组人群，为临床实践提供参考。
小结
在免疫联合化疗方案为一线广泛期SCLC患者带来长生存获益后，能预测这种获益的指标就变得尤为重要，然而，在经过一系列研究后，尚未找到合适的预测因子。本次WCLC上已有研究发现了靶病灶从基线开始的最佳减少值能延长患者治疗时间，这给人们带来了希望，期待未来有更详细、更明确的研究结果出现。另外，虽然CASPIAN/IMpower133等研究已成为广泛期SCLC一线标准治疗，但仍有患者未能满足临床注册研究的入排标准，如何让更多的患者从这些治疗方案中获益或可成为临床医生进一步的思考方向。
参考文献
[1]刘倩, 任胜祥. 小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J]. 同济大学学报(医学版), 2021,42(03):414-420.
[2]L. Paz-Ares, Y. Chen, N. Reinmuth, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO OPEN Volume 7 Issue 2 2022.
[3]K. Watanabe, Y. Uehara, Y. Hosomi. A Study of the Best Reduction in Target Lesion Size and Treatment Duration in the Durvalumab plus Platinum-Etoposide Regimen for ES-SCLC. WCLC 2022 EP14.05-007.
[4]R. Rittberg, B. Leung, Z. Al-Hashami, et al. Real World Eligibility of Immune Checkpoint Inhibitors with Platinum-Doublet in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer. WCLC 2022 EP14.05-017.
审批编号：CN-102535
截止日期：2023-9-26
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