由小分子如分泌蛋白介导的器官间相互作用，对于维持机体稳态至关重要。心脏和肝脏的功能紧密联系，互相影响。例如，非酒精性脂肪肝患者增加患心衰的风险；同时心衰的病人也会伴随急性或慢性肝病。因此，了解其他器官和心脏之间的相互作用对于诊断和治疗心脏疾病非常重要。
射血分数保留型心衰（HFpEF）是心脏衰竭的一种，约占心衰病人的一半数量，指心肌变得僵硬，心脏舒张功能损伤，但射血分数不变。相对于研究更多的射血分数降低型心衰（HFrEF），HFpEF的危险因素与代谢状况紧密相关，包括肥胖和糖尿病，高血压，高血脂，以及女性性别。HFpEF的炎症和代谢紊乱涉及到心脏外的多个器官，包括肝脏、肺和肾脏。HFpEF成因和治疗复杂，许多对HFrEF有效的药物，都对HFpEF没有明显作用。除了近期提出的SGLT2 抑制剂（降血糖药物）外，目前并没有有效药物治疗HFpEF。因此，目前急需了解HFpEF的机制并找出有效治疗手段。
近日，来自加州大学洛杉矶分校的Aldons Jake Lusis团队在Science发表题为Liver-heart cross-talk mediated by coagulation factor XI protects against heart failure的文章。文章发现肝脏分泌的凝血因子XI调控心脏作用，并保护HFpEF中心脏舒张功能损伤。
为了系统筛选介导肝脏-心脏相互作用的因子，作者利用了约100个不同遗传背景的近交小鼠品系，即Hybrid Mouse Diversity Panel（HMDP）。作者对HMDP中的约100个小鼠品系的肝脏和心脏组织进行高通量RNA-seq，并建立HMDP数据库。作者筛选在肝脏中特异表达的分泌蛋白，并计算这些蛋白与心脏转录组之间的关联性，预测出与心脏转录组高度相关的分泌蛋白并按照对心脏作用强弱进行排序。这个列表中有一些肝脏分泌因子，研究已经发现其对心脏有调控作用，表明这一手段预测的准确性。作者通过进一步验证发现了凝血因子XI（FXI）能过介导心脏作用，并解析了全新的分子通路。
在小鼠HFpEF模型中，血液中FXI的水平与心脏舒张功能损伤显著负相关。作者进一步采用AAV和KO小鼠来分别过表达和敲除肝脏中FXI，并建立HFpEF模型来评估心脏舒张功能的变化。研究发现，FXI过表达的小鼠心脏舒张功能变好，而FXI敲除的小鼠心脏舒张功能变差。FXI是内源性凝血途径的一个因子，其活化后促进凝血因子IX的活化，进而促进凝血。在HFpEF小鼠模型中过表达FXI，凝血功能没有明显变化，表明FXI过表达有除凝血外的其他功能。
FXI过表达促进心脏中BMP7-SMAD1/5通路的活化，即FXI促进BMP7的剪切成熟，进而促进SMAD1/5磷酸化。磷酸化的SMAD1/5与SMAD4在细胞核内结合并抑制炎性和纤维化相关基因的表达，从而减弱心脏的炎性和纤维化，提高心脏舒张功能。将FXI的蛋白水解区域突变后，对SMAD1/5磷酸化的调控消失，表明FXI对BMP7-SMAD1/5的调控依赖其蛋白水解活性。在HFpEF病人中，血液中FXI的水平与心脏舒张功能损伤显著负相关，表明FXI在HFpEF病人中也有类似作用。
这一研究揭示了FXI具有保护HFpEF中心脏舒张功能损伤的作用，这一作用独立于传统发现的凝血途径。鉴于早期发现FXI参与调控的凝血和血栓对于心血管疾病的风险，FXI应用于HFpEF治疗应需要更多研究。但其下游的BMP7-SMAD1/5通路可能是研究治疗手段的关键靶点。
同期Science发表了专项评述：A coagulation factor moonlights in the heart。评论指出曹洋等的工作揭示器官间的相互交流和调控，研究具有重要的临床意义：BMP7-SMAD通路调控可作为HFpEF的治疗靶点。随着抗FXI临床实验的开展，曹洋的工作提示了抑制FXI对心肌造成可能的麻烦，临床评估需要更细致的开展。
http://doi/org/10.1126/science.abn0910
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