Notch-RBPJ（免疫球蛋白 kappa J 区的重组信号结合蛋白）信号通路的失调已被发现与包括癌症在内的多种人类疾病有关；然而，这个关键的信号通路究竟是如何通过其相互作用和修饰进行微调的，仍然很大程度上是未知的。
2022年9月21日，复旦大学/西湖大学李旭团队在Science Advances 在线发表题为“FBXO42 facilitates Notch signaling activation and global chromatin relaxation by promoting K63-linked polyubiquitination of RBPJ”的研究论文，该研究发现 F-box only 蛋白 42 (FBXO42) 在物理和功能上与 RBPJ 相互作用，介导其 K63 连接的多泛素化并有助于其与染色质的结合，随后打开其构象，并激活 Notch 信号传导。
基因消耗 FBXO42 或药理学靶向其 E3 连接酶活性可减弱体内 Notch 信号相关白血病的发展。总之，该研究结果不仅揭示了 FBXO42 通过调节 RBPJ 依赖的全局染色质景观变化作为 Notch 通路的关键调节因子，而且还提供了对 Notch 通路对白血病治疗干预的见解。
Notch 信号通路是癌症中最常见的失调通路之一。改变包括激活突变和 Notch 通路活性放大，导致癌症进展，尤其是 T 细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (T-ALL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL) 、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)和乳腺癌 。调节 Notch 通路功能的治疗策略包括 NOTCH 受体、Delta 配体和 γ-分泌酶的化学和免疫靶向。
尽管在过去几十年中已经研究了 Notch 通路，但在临床环境中使用靶向 Notch 活性的药理学化合物仍然不足，尤其是在 NOTCH 激活的 T 细胞白血病中。迄今为止，在这些情况下，γ-分泌酶抑制剂已成为最广泛探索的潜在抗癌剂。然而，由于 γ-分泌酶抑制剂在临床环境中引起的副作用并且由于突变型 NOTCH 不需要激活 γ-分泌酶切割，因此需要通过识别新的分子靶点来开发新策略，尤其是Notch 激活下游的组件仍然很紧迫。
免疫球蛋白κJ区重组信号结合蛋白（RBPJ）是Notch信号通路中的转录因子，在调节Notch信号通路中发挥双重作用。在没有 Notch 胞内结构域 (NICD) 的情况下，RBPJ 充当 Notch 靶基因的转录阻遏物，通过与辅阻遏物复合物相互作用发挥其作用，例如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)、赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1A (KDM1A或 LSD1) 和致命恶性脑瘤样蛋白 3 (L3MBTL3)。 Notch 激活后，RBPJ 与 NICD 和 Mastermind 样蛋白 (MAML) 结合形成三元复合物，招募组蛋白乙酰转移酶 p300 和 GCN5 等共激活因子并触发 Notch 靶基因的转录。
FBXO42 是 RBPJ 的关键相互作用因子和 Notch 通路的正调节因子（图源自Science Advances ）
尽管过去十年在描述转录复合物的分子结构方面取得了进展，但 RBPJ 功能转换的机制仍不清楚，因此很难靶向 Notch 转录步骤。 RBPJ 的消耗导致某些细胞环境中的 Notch 信号失活和其他情况下的 Notch 信号激活，使得在 Notch 相关癌症中针对 RBPJ 进行药理学靶向非常危险。
RBPJ/NICD 二聚化被怀疑是使 RBPJ 结合成为可能的稳定事件；然而，RBPJ 的 DNA 结合亲和力出乎意料地低 [解离常数 (Kd) 约为 1 μM] ，并且 NICD 与 RBPJ 的结合不影响 RBPJ 对 DNA 的结合亲和力。 RBPJ 与 DNA 结合的可塑性是否归因于可以感知染色质结构的辅助因子或者 RBPJ 是否与其他 DNA 结合蛋白合作以延长其与染色质的结合仍有待阐明。无论如何，RBPJ 的作用是有争议的并且依赖于上下环境，并且 RBPJ 转录转换的微调机制仍有待阐明。
在这项研究中，通过串联亲和纯化结合质谱 (TAP-MS) 建立了详细的 RBPJ 相互作用组，并探索了对 RBPJ 转录活性至关重要的潜在调节因子。该研究发现 F-box only 蛋白 42 (FBXO42) 在物理和功能上与 RBPJ 相互作用，介导其 K63 连接的多泛素化并有助于其与染色质的结合，随后打开其构象，并激活 Notch 信号传导。 FBXO42 的基因敲除 (KO) 和 FBXO42 作用的药理学抑制均减轻了体内白血病的进展，在 Notch 相关疾病中表现出治疗价值。总之，该研究结果不仅揭示了 FBXO42 通过调节 RBPJ 依赖的全局染色质景观变化作为 Notch 通路的关键调节因子，而且还提供了对 Notch 通路对白血病治疗干预的见解。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq4831