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日前，斯克里普斯研究所旗下Calibr的研究人员公布了其可控CAR-T细胞疗法的首个人体临床试验结果。这一技术的独特之处在于可以通过抗体疗法，打开或者关闭CAR-T细胞疗法的活性，从而让CAR-T细胞疗法更为安全和有效。首个人体试验的初步结果显示，这款可控CAR-T细胞疗法在治疗接受过多种前期治疗的B细胞血液癌症患者时，不但表现出67%的完全缓解率，而且将不良反应的持续时间缩短到2-3天，显著短于获批CAR-T疗法（5-17天）。
CAR-T疗法在治疗血液癌症方面已经表现出卓越的疗效，目前已经有多款疗法获批上市。不过，这些靶向肿瘤抗原的CAR-T细胞在激活后，可能产生细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性反应。这些不良反应如果不加以控制，严重情况下可能导致患者的死亡。
这些不良反应产生的原因在于CAR-T细胞被激活之后，它们会持续激活，触发广泛的炎症反应。因此研究人员一直在探索能否给CAR-T细胞加上一个开关，即时调控CAR-T细胞的活性。
这是Calibr研究人员努力的方向。他们设计的可控CAR-T疗法由两种成分构成，名为CLBR001的CAR-T细胞上表达的嵌合抗原受体并不是靶向肿瘤细胞表面表达的抗原，而是靶向一个衔接蛋白。这一蛋白在人体中并不存在，因此当CLBR001输注到人体中后，它们并不会被激活。这一疗法的另一种成分SWI019是一种靶向CD19抗原的融合蛋白，它的一段能够识别肿瘤细胞表达的CD19抗原，另一端则能够与CLBR001表达的CAR结合。当SWI019也输注到患者体内后，它和CLBR001联合靶向CD19，并且激活CAR-T细胞消灭肿瘤。
▲可控CAR-T疗法作用机制（图片来源：参考资料[3]）
这种疗法的优势在于，SWI019具有较短的半衰期，因此在激活CAR-T细胞之后会被降解，从而起到关闭CAR-T细胞活性的效果。今天发布的临床试验的安全性数据也显示，接受治疗的9名患者中，只有两位患者出现3级以上的CRS或神经毒性。任何级别的CRS或神经毒性症状只需要2-3天就可以消除，而获批CAR-T疗法这些不良反应消除的时间为5-17天。
在疗效方面，9名接受治疗的患者中7位患者获得缓解，其中6人获得完全缓解。这些初步疗效数据显示这一可控CAR-T疗法的疗效与目前获批的CAR-T疗法相似。
这种可控CAR-T疗法的另一个优势在于，只要再输入SWI019，就能够重新激发CAR-T细胞的活性。而且，如果患者的肿瘤对靶向CD19的CAR-T疗法产生耐药性，研究人员可以输入靶向其它抗原的融合蛋白，让CLBR001靶向其它抗原，有望克服肿瘤的耐药性。
“这些结果显示了Calibr的可控CAR-T平台的潜力。CLBR001好比计算机的硬件，具有开关功能的蛋白像可以对计算机进行编程的软件。”Calibr生物制品副总裁Travis Young博士说，“这一通用平台可以被编程靶向任何靶点，包括实体瘤靶点。今天的数据只是证明它潜力的第一步。”
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参考资料：
[1] Researchers show they can quickly turn CAR-T cells on and off, raising hopes for safer cancer treatments. Retrieved September 21, 2022, from https://www.statnews.com/2022/09/21/researccar-t-cells-turned-on-off-raising-hopes-for-safer-cancer-treatments/
[2] Four years in the making, AbbVie and Calibr provide first look into ‘switchable’ CAR-T program. Retrieved September 21, 2022, from https://endpts.com/four-years-in-the-making-abbvie-and-calibr-provide-first-look-into-switchable-car-t-program/
[3] McCue et al., (2022). Advances in modular control of CAR-T therapy with adapter-mediated CARs. Advanced Drug Delivery Reviews. https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114358
[4] Calibr reports promising results from first-in-human clinical trial of switchable CAR–generation universal CAR-T platform designed. Retrieved September 21, 2022, from https://www.miragenews.com/calibr-reports-promising-results-from-first-in-859166/
[5] Calibr announces preliminary clinical data from first-in-human clinical trial of switchable CAR-T Cells (CLBR001 + SWI019) in lymphoma patients at 63rd Annual ASH Meeting. Retrieved September 21, 2022, from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2021/20211208-calibr-announces-clinical-data-car-t-cells.html
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