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艾滋治愈的关键找到了!B细胞的进化将加快艾滋疫苗的研发进程!

红枫湾

2022-09-23 18:10北京

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La Jolla免疫学研究所的研究人员发现,时间可能是免疫系统产生能够中和HIV的抗体的关键因素,迄今为止,HIV已被证明是使用现有疫苗接种策略最难以捉摸的病毒之一。

科学家们传统上认为,在人体内产生抗体的B细胞只花了几周时间完善其对抗病毒威胁的武器。最新研究表明,“缓慢递送,不断增加剂量”的疫苗接种策略可以促使B细胞花费仅仅数月时间就可以变异和进化其病原体抗体。这一发现可能是朝着开发有效、持久的疫苗来对抗多种传染病(如HIV、流感、疟疾以及新冠)迈出的重要一步。

Shane Crotty博士是该团队研究的负责人,该研究发表在《自然》杂志上,他说:“这表明,如果你给免疫系统一定时间,免疫系统可以做一些非同寻常的事情,种长时间、慢传递的免疫方法有望实现通过艾滋疫苗有效治疗艾滋的目标。”

研究显示,多数病原体看起来与免疫系统格格不入,并且它们的周围覆盖着不熟悉的蛋白质。当身体的树突状细胞看到这些奇怪的蛋白质时,它们向辅助T细胞发出信号,免疫系统的B细胞接收到有入侵病原体的信号,并呈现出抗原-分子标记。

而生殖中心是在全身特殊淋巴组织中形成的微观结构。生发中心在对抗病原体的斗争中至关重要,因为它们为B细胞提供了一个变异和检测抗体的场所。该团队指出:“生殖中心是抗体进化的引擎。

为了完成这一进化, BGC细胞每4-6小时快速增殖一次。”因此,当不发生突变并随着时间推移提高抗体的B细胞被清除时,具有有用突变的生发中心B细胞被送入体内以对付病原体,这一过程可以非常好地发挥作用,并导致抗体在结合病毒方面提高1000倍。”

对于克罗蒂的团队来说,主要问题是如何让生发中心保持更长时间的效果很重要,因为一些病原体只能通过高度专业化的抗体来中和。HIV是最难产生有效抗体的病原体之一。HIV被一层不可见的糖分子所覆盖,病毒进入细胞后会改变形状。这种隐形和变形能力使得免疫细胞很难识别HIV上有用的抗原靶点。

相反,人体也会产生“低亲和力”抗体的B细胞。这些抗体不能以非常有效的方式结合和中和HIV。HIV结构的改变也会导致低1亲和力抗体的产生,这种抗体可以很紧密地结合在错误的靶点上。

因此,对于HIV,一种理想的疫苗应该产生交叉反应性或广泛中和性抗体,以防止变异;然而,到目前为止,在人类或非人类灵长类动物(NHP)的血清中,疫苗接种均未诱发广泛中和性抗HIV抗体。”

克罗蒂认为B细胞只是需要更多的时间来突变。他说:“这需要很长的时间,也需要很多细胞分裂,最终发生一个正确的突变。”。这个想法是,B细胞在人体变异和自我完善的时间越长,B细胞就越有可能产生广泛中和的抗HIV抗体。

为证明这次研究,在这项研究中,杜兰国家灵长类研究中心的合作者每两天对恒河猴进行一次免疫接种,共12天。这七次注射中,HIV Env蛋白抗原的剂量不断增加,这是研究人员希望免疫系统学会瞄准的HIV蛋白。Harry Sutton博士解释道:“这种模式更像是一种自然感染,而不仅仅是一种单一免疫。”

两组猴子在10周后接种了强化疫苗,而第三组没有接种。研究人员通过检查猴子的淋巴结来追踪免疫反应。该团队还监测了各个生发中心的B细胞发育情况。他们的研究表明,在最初的七次注射后,细胞进化加快,这项研究预计将在六个月后结束,但如果继续研究,进化可能会持续更长时间。

科学家们还进行了基因测序,以分析免疫细胞记忆和抗体结合能力。他们发现,六个月后,接受七次注射但没有增强剂的猴子体内有稳定持久的抗HIV抗体。

在恒河猴体内使用人类免疫缺陷病毒(HIV)Env蛋白免疫原启动,然后长时间无需进一步免疫,我们证明生发中心B(BGC)细胞至少可以维持六个月,”该团队指出。“与常规免疫相比,到第10周,BGC细胞增加了186倍。”

缓慢注射、逐步增加剂量的策略似乎带来了更好的效果。大剂量的抗原可能给免疫系统带来了足够的印象,促使B细胞尽可能长时间进化以应对感知到的威胁。

研究人员发现:“在超过六个月的时间内,发现了大量的BGC细胞谱系开始了系统性的发育,也没有遭受没有进一步的抗原暴露。

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