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《自然》子刊重磅案例!免疫细胞治疗让5名红斑狼疮患者显著缓解

博雅生命

2022-09-23 10:35江苏

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撰文:南方医科大学 Mie

专家审核:江苏大学附属医院 李晶 教授

近日,德国研究团队在nature medicine杂志上发表了关于CAR-T细胞疗法治疗系统性红斑狼疮(SLE)研究成果[1]:5名SLE患者在接受靶向CD19的CAR-T细胞疗法后,实现无治疗缓解长达17个月,为治愈SLE带来了新希望。

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CAR-T细胞疗法治疗系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性疾病,在SLE患者中,双链(ds)DNA和核蛋白的核抗原的免疫耐受性被破坏,导致针对dsDNA和其他核抗原的自身抗体的出现,从而在一系列不同器官如肾脏、心脏、肺和皮肤中,引发免疫复合物诱导的炎症。

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《自然》子刊重磅案例!免疫细胞治疗让5名红斑狼疮患者显著缓解

尽管SLE的治疗取得了重大进展,但当前最先进的药物疗法对一些患者没有较好的效果,这些患者处于器官衰竭甚至死亡的高风险中。此外,目前还没有可靠的策略来实现SLE的无治疗缓解甚至治愈,这需要对免疫系统进行深度重置,所以,SLE患者通常需要终生治疗。

从概念上讲,组织中CD19+B细胞和浆母细胞的深度消耗,可能会触发SLE的免疫重置,从而可以停止免疫抑制治疗。T细胞可以通过表达载体构建体来激活并杀死B细胞,该载体构建体编码结合靶细胞上特定抗原的CAR。

目前最先进的CAR-T细胞疗法可通过靶向B细胞表面产生的CD19蛋白来清除产生抗体的B细胞及其恶性后代。

上图为SLE可能发病机制 图片来自文献[2]

临床前研究证实,在SLE小鼠模型上给予靶向CD19的CAR-T细胞后,B细胞被耗尽,自身抗体产生暂停,肾小球肾炎和其他器官损害的表现得到逆转。基于临床前研究所得成果,研究者将目光转向CD19 CAR-T疗法运用于SLE的人体治疗,评估CD19 CAR-T细胞在部分重症和难治性SLE患者中的耐受性和有效性。

5例SLE患者接受CAR-T细胞疗法,获得缓解

研究共纳入了5名难治性SLE患者(4名女性,1名男性,中位年龄22岁),SLE疾病活动指数2000(SLEDAI-2K)得分在8到16之间。所有患者均有多器官受累,包括肾小球肾炎、心脏、肺和关节损害,但中枢神经系统未受累。所有患者均接受了CD19 CAR-T细胞治疗。

CAR-T细胞情况分析:CAR-T细胞在给药后第1天仅占循环T细胞的一小部分,平均在第9天达到峰值,血液中的循环T细胞中有11%-59%都是CAR-T细胞。此后,循环CAR-T细胞计数迅速下降;但有部分细胞转移到中央记忆T细胞,这有利于CAR-T治疗效果的维持。从CAR-T细胞给药后的第二天起,患者外周血中的B细胞完全消失。其余细胞谱系仅显示暂时性减少,这很可能是由于淋巴系一过性耗竭导致。

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[1] 体内 CAR T 细胞扩增和 B 细胞耗竭

临床疗效:在CAR-T细胞给药后3个月,五名患者的SLE体征和症状持续改善,其中四名患者的SLEDAI-2K评分为0,另一名患者的SLEDAI-2K评分为2。与治疗前的8-16分相比有着很大的改善。

五名患者的肾小球肾炎症状得到改善,补体因子水平及抗dsDNA抗体水平均正常化。此外,SLE的其他严重表现如关节炎、疲劳,心脏瓣膜的纤维化和肺部受累等情况基本消失。根据狼疮DORIS缓解标准,五名患者均符合狼疮低疾病活动状态的定义,这表明五名患者都可以停用包括糖皮质激素和羟氯喹在内的所有免疫调节和免疫抑制药物,实现无治疗缓解。

[1] CAR T细胞治疗对系统性红斑狼疮活性的影响

免疫效应和初步的长期效应:在治疗前和3个月随访时对患者自身抗体谱进行了深入分析,发现在接受治疗后,患者的抗dsDNA抗体消失,自身免疫性疾病相关抗体如针对继发性坏死细胞(SNEC)释放的抗原、单链(ss)DNA、史密斯(Sm)抗原等的抗体水平有所下降。五名患者在平均110±32天均表现出B细胞重建。尽管B细胞重建,但在患者的长期随访中未观察到SLE复发,且期间仍停用任何SLE相关药物。以上数据表明CD19 CAR-T对于SLE的显著疗效。

[1]复发性B细胞的长期随访和分析

安全性分析:五名SLE患者没有或只有轻微的细胞因子释放综合征。有3名患者随访过程中出现发热,药物治疗后症状消失。在第1天和第5天之间,五名患者中有四名出现C反应蛋白和白细胞介素6水平升高。治疗期间未观察到相关的血流动力学变化,也没有出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。这表明CAR-T细胞治疗相关毒性在SLE患者中可能不太明显。最后,在短期随访(治疗准备期间到完成CAR-T给药后)和B细胞重建增殖阶段均未发生感染。

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[1] CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮的安全性

小结

以上研究数据表明,CD19 CAR-T细胞治疗不仅能有效地消耗SLE患者的B细胞,达到无治疗缓解,且这种效果在患者重建其B细胞后仍然存在。这些数据为通过CAR-T细胞疗法控制SLE疾病提供了新的治疗可能性。

但迄今为止,还没有关于CAR-T细胞在自身免疫性疾病中长期疗效的观察数据,未来仍需要开展更大样本的临床研究以及进行更长时间的随访,以证实CAR-T细胞疗法对SLE患者的疗效及安全性。

参考文献:

[1]Mackensen, Andreas, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus.Nat Med,2022.

链接:https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5#Abs1

[2] Tsokos G. C. (2011). Systemic lupus erythematosus. The New England journal of medicine, 365(22), 2110–2121.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129255/

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