精确无创调控神经活动是脑科学研究和脑疾病治疗领域的一个重要发展方向。
近日，深圳先进院李骁健团队、清华大学盛兴团队以及北理工汪世溶团队提出一种基于非遗传学的“升级版”光电转换策略。这是一种光纳米神经遥控技术，可通过精创甚至无创方法植入硅二极管纳米器件（光纳米材料器件），从而实现非遗传学、无线方式调控神经活动。
具体来说，研究团队通过注射硅二极管纳米器件在小鼠体内构建生物界面，并用光照射，生物界面就相当于“换能器”，可以将光能转化为电能，以此激活或者抑制神经元活动。相关研究已发表在 Nature Biomedical Engineering 上。
（来源：Nature Biomedical Engineering）
值得一提的是，研究还指出，这种植入物具有生物可降解性，也为临床转化应用提供了更多可能性。
借此机会，生辉采访了本文共同通讯作者李骁健，他向生辉详细介绍了光纳米神经遥控技术的原理、开创性以及潜在的应用方向。
▲图|李骁健博士（来源：受访者提供）
李骁健博士毕业于中科院生物物理所，主要从事脑信息的采集、提取和分析工作。他于 2018 年加入中国科学院深圳先进技术研究院（简称“先进院”）认知与脑疾病研究所，现在也是深港脑科学创新研究院正高级工程师，博士生导师。李骁健课题组的重点研究方向是高性能脑机接口，包括高通量神经信息采集技术、基于纳米技术的神经调控技术和神经仿真计算与类脑器件设计等等。
该课题组当前正在基于非人灵长类动物探索植入式脑机接口的应用方向，并开发“下一代”脑机接口技术，比如光纳米神经遥控技术。
“‘下一代’脑机接口会向微创化、精创化、无线精准交互方向发展。国内在脑机接口未来技术方面并不落后，光纳米神经遥控技术甚至处于全球领先水平。”李骁健告诉生辉。
首创光纳米神经遥控技术，可通过光电转换激活神经活动
光遗传学（Optogenetics）是一种结合光学与遗传学手段精确控制特定神经元活动的技术，这一技术为神经科学领域提供了一种变革性的研究手段。
“当时，光遗传学技术广泛应用在了神经科学研究中，大部分研究都是利用光遗传学技术精准调控神经元活动。但是，光遗传学技术通过基因改造神经元，让神经元表达对光产生反应的蛋白。利用此类遗传技术可能改变或影响神经元的基因，存在一定的安全隐患，在临床应用上也存在一定阻力。”李骁健说。
李骁健认为，如果要开发真正能应用于临床的神经调控工具，我们认为需要关注两个方面，一不能使用遗传学方法，二植入物要具备可降解性。
在美国西北大学从事研究期间，李骁健主要围绕神经信息的采集和神经活性调控展开工作。2017 年，在利用光遗传学技术进行神经调控，记录神经信号时，他发现，用光照射表达光遗传蛋白的病毒注射区域时，旁边采集信号的硅电极同样也被照射，并产生了很强的光电反应-贝克勒效应。同时记录到了比较强的电脉冲，经确认这一电脉冲并非神经元发出的动作电位，而是硅材料产生的光电效应。
李骁健告诉生辉，基于这一发现，他与芝加哥大学田博之团队合作尝试将硅纳米技术应用于神经精准调控中，并首次探索出了一种不同于光遗传学技术的光纳米神经遥控技术。相关研究于 2018 年发表在 Nature Biomedical Engineering 上。
（来源：Nature Biomedical Engineering）
在该研究中，他们设计出一种基于硅的纳米光电薄膜，通过光照射纳米材料调控神经元活性。当时研究的神经调控主要围绕激活神经元活动。研究人员发现，无论是在培养的细胞、脑片，还是在小鼠脑皮层，通过光照刺激，注射到体内的硅纳米器件都可以激活神经元。
李骁健进一步解释道，其实硅纳米器件在体内形成了一个光电转换界面，相当于在局部形成了一个微米尺度的小型电场。当光照到硅纳米器件上，光能会精确转换为电能，激活特定区域的神经组织。不过，光能能耗比较高，基本上发射一束光脉冲，能够激活神经元产生一束神经动作电位。
▲图|基于硅结构的多尺度生物界面（来源：上述论文）
此后，李骁健等升级了光纳米神经遥控系统，也对植入式脑机接口系统中涉及到的很多核心器件和芯片实现了国产化。同时，也进一步提升了脑信息采集装置的信息通量。
新研究实现两大突破，正在推进大动物试验
2018 年之后，李骁健开始与清华大学盛兴合作在国内继续推进光纳米神经遥控技术。
在最新的研究中，研究团队在系统能耗和功能上取得了新突破。其一，研究团队通过升级光电纳米器件，利用更低的光能让神经持续兴奋，提高了光电转化效率；其二，该系统既可以持续兴奋神经活动，也可以持续抑制神经活动，丰富了光纳米神经调控技术的功能。
具体而言，通过光电转化系统的 pn 型二极管在半导体/溶液界面处建立与极性相关的正负电场，从而实现光电转换。系统可以分为 p+n 和 n+p 模式，前者为激活模式，后者为抑制模式。这些光电接口可以与试验中培养的神经元接触，也可以与周围和中枢神经组织接触，利用硅二极管的极性可选择性激活或者抑制神经活动。
（来源：上述论文）
在试验中，研究团队利用培养的大鼠背根神经节神经元进行了基本的功能验证，还利用小鼠验证了系统的功能。当光电转换薄膜与培养的神经元接触时，研究人员观察到光诱发细胞发生去极化和超极化现象以及调节细胞内钙动力学活动。
将纳米薄膜贴在小鼠的坐骨神经上（外周神经系统），通过光照刺激，观察到了小鼠的踢腿动作。李骁健指出，这说明系统的光电转换效率非常高，足以通过神经刺激引起肌肉产生动作。同时，在试验中，研究团队也发现通过光电转换的抑制效应，小鼠的踢腿动作明显减低，这表明系统成功抑制了小鼠因电刺激做出的动作。
▲图 | p+n 和 n+p 模式光电转换薄膜分别激活和抑制周围神经活动（来源：上述论文）
当在小鼠脑皮层贴上光电薄膜并进行光照，同时记录神经点信号。研究人员发现，系统再次兴奋神经活动，反之可以观察到动作电位明显减少，神经兴奋得到抑制，证实了光电转换系统对神经的抑制效果。这显示出，系统对中枢神经同样具有调控效果，也进一步验证了光电转换系统转化的可行性。
▲图|用 p+n 和 n+p 硅薄膜分别对小鼠体内大脑皮层活动进行光电激活和抑制（来源：上述论文）
据李骁健介绍，与此前培养的背根神经节神经元兴奋相比，新研究应用的辐照度要低几个量级。整体来看，研究中的神经激活效率比之前提升了近 10 倍。
“最新的研究既提高了光电转化效率，同时又丰富了调控功能，实现了兴奋和抑制神经活动的双重功能。我们认为，试验中的这种光电转换系统是一种精确调控神经活动的工具，可以免手术方式植入脑机接口装置，进而无线精确调控神经活动。”李骁健说。
研究人员还评估了光电转换材料在体内的降解情况，发现这些硅膜在 5 个月后完全消失。研究表明，这些硅膜具有生物相容性，可在动物体内自然溶解，进一步增加了光电转化系统在人体试验中的可行性。
“这种光纳米材料在基础生物学研究和临床医学中具有潜在的应用价值，包括调控神经元、胶质细胞和心肌细胞等的活性，以及用于治疗帕金森病、癫痫和严重抑郁症等脑疾病。未来，我们计划尽快推进光纳米神经调控技术的大动物试验，并逐步应用于人体试验中。”李骁健告诉生辉。
李骁健还指出，光纳米材料未来的开发方向会围绕优化设计、丰富功能等方面展开。一方面，需要继续提升光电转化系统的转化效率，将光照从当前使用的可见光段扩展到红外线波段，将主要应用从调控外周神经扩展到中枢神经；另一方面，进一步微型化纳米光电器件，实现注射式植入。