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干燥综合征的“中国特色”
干燥综合征（primary Sjogren's syndrome , pSS）是最常见的自身免疫性疾病之一，我国患病率为0.29%~0.77%，国外报道可达6%，近年仍有增多趋势。近日，在“第九届儿童风湿免疫国际论坛暨第十五届全国儿童风湿免疫性疾病学习班”会议上，北京协和医院张奉春教授根据我国的多中心研究，讲解了中国pSS患者的疾病特点。
pSS好发于50岁左右的女性，起病隐匿，临床表现多样，且缺乏特异性，主要累及外分泌腺体，可局限于口、眼干燥症，也可累及全身各系统。据统计，30%~40%的患者可出现系统性损害，70%的患者anti-SSA阳性。此外，pSS患者的淋巴瘤风险较高。
2016年ACR/EULAR联合推出的pSS分类新标准如下：
图1 2016年ACR/EULAR联合推出的pSS分类新标准
根据该标准定义，当患者得分≥4，则可诊断为pSS。
该分类标准改进主要体现在：1.对每条分类条目进行打分，给予不同权重；2.血清中抗SSB/La抗体不再作为pSS分类条目
然而，不同的人群有不同的pSS特点。
病因及发病机制
pSS的病因包括遗传因素、环境因素和病毒因素，其发病机制与T细胞、B细胞和唾液腺上皮细胞（SGEC）有关。
在免疫遗传因素方面，中国新发现的pSS易感基因有GTF21，其中编号为rs117026326的变异仍是汉族人群pSS的最强相关位点。美国发现的pSS关联基因则有HLA-6p21等29个位点。
在病毒感染因素方面，1986年美国首先在pSS患者唇腺上皮细胞中找到了EB病毒相关抗原。中国则发现pSS患者唇腺和肾脏EB病毒早期抗原阳性，这说明EB病毒抗原刺激机体的抗原提呈细胞和/或淋巴细胞导致的细胞免疫和体液免疫反应。此外，口腔疱疹病毒与pSS发病亦相关。
近年来有关pSS发病机制的研究发现，抗α-胞衬蛋白抗体是pSS中的一个重要抗体。α-胞衬蛋白是构成上皮细胞骨架的成分，能被细胞毒性淋巴细胞内颗粒中的酶类分解成单一的155kD片段，可以通过内在的上皮细胞凋亡和细胞毒性淋巴细胞颗粒的释放诱导与pSS有关的自身抗原产生。
同时，pSS的发病也与上皮基质相互作用蛋白1（EPSTI1）表达异常有关。pSS患者的B细胞异常高表达EPSTI1，促进TLR9介导的B细胞活化、NFκB通路活化，下调IkBα、促进p65磷酸化。
不同民族的临床表现
张奉春教授汇总了国内外pSS患病率的相关研究，将不同人群的pSS患病率总结如下：
图2：不同人群的pSS患病率
与其他国家相比，我国pSS患者绝大多数为女性，这与各国研究相符。然而，我国pSS在各年龄段均可累及，发病高峰在45岁左右，较欧洲患者起病早5-10年。
在我国研究中，pSS患者首发症状以口眼干为主，共482例，占75.3%。其次为关节肿痛36.4% （233例）、猖獗龋齿23.6%（51例）、腮腺肿大14.2%（91例）、血细胞减少12.2%（78例）、发热9.8%（63例）、紫癜7.8%（50例）。
与其他国家相比，我国pSS患者口干、眼干症状较欧洲国家少见，但口腔科、眼科客观检查阳性率高，可能因我国患者起病年龄早，从而唾液腺、 泪腺等外分泌腺受累程度轻，且患者对口干、眼干欠重视，导致口眼干症状及客观检查不一致。
此外，我国出现系统损害的pSS患者比例高，约90%，肺、肾、肝脏受累比例也明显增高，考虑与检测方法进步、可及时发现早期内脏损害相关；其中pSS患者关节受累突出，且合并关节肿痛的患者近半数类风湿因子（RF）阳性，应谨慎鉴别是否为继发于类风湿关节炎（RA）。
我国pSS患者的免疫特征如下图所示，以抗核抗体（ANA）阳性为主。
图3：我国pSS患者的免疫特征
器官受累的特点
在会上，张奉春教授将中国pSS的多脏器损伤评估及相关自身免疫病的鉴别诊断总结如下。
▎1.pSS患者肿瘤风险升高
北京协和医院的1320例pSS患者平均随诊年限为4.2年，共29例（2.2%）发生恶性肿瘤，淋巴瘤8例。我国淋巴瘤发生率为3.15/百万人口，可见pSS患淋巴瘤的危险性升高至48.1倍。
▎2.pSS患者易合并原发性胆汁性胆管炎（PBC）
肝脏是消化系统的重要外分泌腺，肝功能异常是pSS的重要表现之一，以胆汁淤积为主要表现，常与PBC合并存在。但需要注意的是，从2009年开展至今的系列前瞻队列研究提示，PBC是不同于pSS的一类疾病！
▎3.米库利奇病（Mikulicz disease）不属于pSS
Mikulicz病是一种原因不明的双侧慢性泪腺炎，同时伴有双侧腮腺肿大，可合并肝、脾、淋巴结肿大。其发病真正原因尚未阐明，是炎性还是肿瘤性病变尚无定论。由于其腮腺肿大的特征，曾有研究者认为Mikulicz病是pSS的表现之一。近年来，越来越多的科学家认为该病应属于IgG4-RD范畴，而不是pSS。
预后与死因分析
在我国研究中，全国16家中心纳入符合pSS入选标准的患者1154例，失访320例，834例纳入分析。北京协和医院规律随访358例，其中女性占96.1%，男性3.9% （24.6:1.0），中位年龄49.5岁。
整体上，834例pSS患者的平均生存时间153.6月（12.8年）。5，10，13年生存率分别为97.5%，92.9%，88.3%。国外Brito-Zeron等人研究中（1024例）5年、10年、20年生存率分别为96%、90%、81%。
在北京协和医院规律随访的358例患者中，有48例死亡，死因分析如下所示：
图4 死因分析
治疗要点
最后，张奉春教授将关键的pSS治疗相关问题总结如下：
■1.哪些SS患者需要接受全身药物治疗？
对于pSS，其一线治疗为局部药物治疗；
如活动性全身性疾病（指clin ESSDAI score≥1），且器官损害或病情严重，可考虑采用全身性治疗；
对于全身给药的药物选择、剂量、时间目前仍缺少数据支持。
■2.糖皮质激素的使用
治疗活动性全身性SS，原则是“用最低剂量、最短时间来控制疾病活动〞；
严重症状的患者，建议使用甲强龙冲击治疗并不高于0.5mg/kg体重的口服激素治疗；
后续要在临床允许的前提下尽快将激素减量直至减停，或在口服免疫抑制剂的情况下将激素减量至5mg/d及以下。
■3.免疫抑制剂的使用
主要目的是减少糖皮质激素的使用，尤其对于需要长期服用激素的患者；
治疗SS的免疫抑制剂有来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌吟、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等；
但没有任何数据支持某种免疫抑制剂优于其他药物，也没有数据提示合井某些系统的损害更适合选用某种免疫抑制剂；
目前仍依赖医师的经验性选择。
■4.B细胞靶向治疗的使用
对于“严重的、难治性”SS，可考虑使用B细胞靶向治疗（利妥昔单抗）；
最佳适应证可能是与冷球蛋白血症相关的血管炎。如治疗失败，可使用贝利尤单抗作为补救治疗；
井非所有的活动性全身性SS需要全身药物治疗、需要评估其治疗风险及获益，治疗时一般遵循糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的顺序（或联合）使用。
小结
pSS是一常见的自身免疫病，中国患者有自己的特征。张奉春教授强调，并非所有的活动性全身性SS需要全身药物治疗、需要评估其治疗风险及获益，治疗时一般遵循糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的顺序（或联合）使用。然而，目前仍缺少有效的治疗药物。
专家简介
张奉春 教授
北京协和医院主任医师、博士生/博士后导师
现任教育部重点风湿免疫病学实验室主任
全国内科住院医师规培委员会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会主任委员
中国医师协会内科医师分会常务副会长
中国医师培训学院副院长
参考文献：
[1]Zhang NZ. Prevalence of primary Sjogren's syndrome in China. J Rheumatol. 1995 :22(4):659-61.
[2]Alamanos Y, Epidemiology of primary Sjogren's syndrome in north-west Greece, 1982-2003. Rheumatology.
2006;45:187-191.9
[3]Merlette, X. and L.A. Criswell, Primary Siogren's Syndrome. N Engl / Med, 2018.378(10): p. 931-939.
[4]Zhao Y, Zhang FC et al. Primary Sjogren Syndrome in Han Chinese Clinical and Immunological Characteristics of 483 Patients.Medicine Volume 94, Number 16, April 2015
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本文来源：医学界风湿免疫频道
本文作者：小码达
本文审核：张奉春 教授
本文责编：橘子
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