癌细胞放松血管内皮细胞的粘合使之变得不稳定的机制有很多不清楚的地方
9月4日，东京医科齿科大学表示，诱导癌症恶化的转化生长因子（TGF-β）促进癌细胞细胞外囊泡（外囊泡：EVs）的分泌，其癌细胞来源的EVs诱导正常血管的不稳定，表明TGF-β是间接促进转移的原因。该研究由该大学院医学牙医学综合研究科病态生物化学领域的小林美穗助教、藤原花汐研究生、高桥和树联合研究员、井上片假名安娜助教、渡部彻郎教授、东京医科大学医学综合研究所分子细胞治疗研究部门的落谷孝广由吉冈祐亮教授等人组成的研究小组进行。研究成果在线发表在《Inflammation and Regeneration》上。
随着癌症的发展而诱导的远处转移是使根治困难、提高死亡率的主要原因之一，弄清癌症的转移机制非常重要。癌症周围的环境被称为“癌症微环境”，与癌症的进展和转移密切相关。癌细胞微环境中大量存在的TGF-β，通过直接作用于癌细胞，引起上皮间叶转移（EMT），通过游走、浸润获得转移功能，诱导癌细胞恶化。癌细胞向远距离器官转移时，大多以血管为移动路径。血管是输送血液的管道，因此，为了不让液体流出管道外，构成血管的血管内皮细胞之间互相紧密粘合，以维持屏障功能。但是，癌细胞会放松血管内皮细胞之间的粘合，使其变得不稳定，进而侵入血管内。癌细胞随着血流到达远程脏器后，会使转移处的正常血管变得不稳定，然后再转移到血管外。就这样，癌细胞通过血管内皮细胞的屏障功能不稳定，实现远距离转移。最近，在癌细胞到达远程器官之前，作为“前转移位”，癌细胞会预先使转移处的血管变得不稳定，但是关于其详细的机制还有很多不清楚的地方。另外，TGF-β等起到诱导癌细胞转移作用的液性因子，主要存在于围绕肿瘤的癌微环境内，因此一般认为其效果无法到达超越癌微环境的远程器官。
EVs减弱血管内皮细胞之间的粘合，提高物质透过性，在TGF-β的刺激下诱导更强
作为癌细胞操纵血管内皮细胞的工具，研究小组将目光集中在了包括癌细胞在内的许多细胞所分泌的直径为100nm左右的被称为EVs的粒子上。据悉，癌细胞分泌的EVs存在于血液、尿液、唾液等体液中。EVs中含有RNA等核酸和各种蛋白质，通过与近处或远处的细胞交换EVs，细胞之间进行交流。研究小组发现，与无刺激的口腔癌细胞相比，受TGF-β刺激、EMT诱导的口腔癌细胞的EVs分泌量增加3倍左右。
接下来，为了研究癌细胞分泌的EVs对血管内皮细胞的影响，制备了来自口腔癌细胞的EVs（TGF-β-EVs），该EVs由未经刺激的口腔癌细胞衍生的EVs（Control-EVs）和TGF-β刺激，将相同数量的EVs作用于血管内皮细胞形成的血管内皮薄片上，在两种EVs处理过程中，血管内皮细胞中都诱导了原本不表达的间充质细胞标记SM22α的表达。研究表明，这是由内皮间叶转移(EndoMT)引起的。EVs还减弱了血管内皮细胞之间的粘附，使血管内皮薄膜形成间隙。这样的间隙会降低血管的屏障功能，导致血管不稳定。因此，实际测定血管内皮薄膜的物质透过性的结果表明，EVs使血管内皮薄膜的物质透过性亢进，导致屏障功能的降低。有趣的是，新发现TGF-β-EVs对EndoMT和血管不稳定引起的屏障功能下降的诱导作用更强。
TGF-β不仅提高了EVs的分泌量，还增强了EVs的作用，发现了癌症恶性化因素的新作用
近年来，癌细胞分泌的EVs的作用备受关注，有望成为癌症治疗的新目标。虽然已经知道来自癌细胞的EVs同样会作用于癌细胞，使其恶化并向周围传播，但还不知道来自癌细胞的EVs是否会作用于血管内皮细胞，从而影响血管的特性，仍有许多未知。
根据这次的研究，TGF-β不仅增强了癌细胞分泌的EVs的量，而且还增强了EVs的作用本身，由TGF-β引起的口腔癌细胞EVs在正常血管中会导致血管不稳定。展示了诱导EndoMT。这种血管的不稳定，使癌细胞远距离转移时所必需的癌细胞容易侵入血管内和排出血管外。因此，TGF-β有可能通过改变癌细胞分泌的EVs，间接促进远处转移。另外，这次的研究成果还发现了TGF-β作为癌症恶性因子的新作用，即TGF-β可以通过EVs向跨越癌症微环境的远程器官细胞传递信息，使血管发生变化。
通过详细的分子机制阐明，期待开发远程转移的预防和抑制方法
研究小组研究了TGF-β是如何促进癌细胞分泌EVs的。由TGF-β加重的来自口腔癌的EVs，将包裹在其中的“什么”传递给血管内皮细胞，从而诱导EndoMT和血管的不稳定，为了阐明这些分子的机制正在进行详细的研究。研究小组表示：“根据这些研究，我们期待将来可以用于检查体液中所含的EVs，抑制癌细胞分泌EVs，以及EVs诱导的EndoMT，从而预防和抑制远距离转移的方法的开发。”