撰文 | 雪月
抗肿瘤治疗产生耐药性的原因除却遗传方面外，另一个是耐药细胞的出现。药物耐受持久性细胞Drug-tolerant persister cells (persisters) 在常规肿瘤治疗和靶向治疗中会逃避细胞凋亡，是治疗主要的非遗传障碍。这种持久性细胞的一个关键特征是，与耐药细胞相比，它们对药物的无反应性表型是获得性的。持久性细胞在功能上定义为细胞死亡诱导处理后仍然存活的细胞，且无需选择抗性突变。在不同处理条件下，来自不同肿瘤细胞系的持久细胞通常会具有与亲代细胞不同的特征，不同细胞系特征相似。这些特征包括：对初始治疗和其他毒性治疗的短暂性耐受；对脂质过氧化物酶GPX4的获得性依赖；细胞周期动力学降低；相似基因表达谱。但是肿瘤细胞在暴露于促凋亡药物时如何绕过细胞死亡的关键机制仍然知之甚少。
2022年9月1日，来自圣裘德儿童研究医院的Douglas R. Green团队在Cell上发表题为Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells的文章。本文揭示了亚致死性细胞色素C促进药物耐受性持久性细胞表型的机制。
作者首先用高度特异性针对bcl-2 bcl-xl bcl-w的BH3模拟物ABT-737和S63845来处理HCT116细胞。作者用BAX BAK双敲或者BAX BAK BOK三敲细胞确认了最大靶向剂量。药物处理WT细胞一天后，再次处理细胞发现细胞已经对BH3药物不敏感。停止药物处理6天则能够恢复药物敏感性，表明耐受药物的持久状态是短暂的。作者用BH3模拟物诱导出了PC9持久性细胞，检测了体内肺定植能力。用荧光蛋白或者CTV CFSE标记细胞，作者发现与母本细胞相比，BH3模拟物诱导的持久性细胞可以使小鼠具有更高的肿瘤负荷，转移率检测发现持久性细胞具有更高的转移能力。
接下来作者检测了该持久性细胞是否会对其他疗法产生交叉耐药。分别对持久性细胞和母本细胞进行多种药物处理，检测发现持久性细胞暴露于每种药物后活力明显增加，并且发现细胞对GPX4依赖性增加。为了识别持久性细胞的共同特征，作者对细胞进行了转录组分析，结果显示与转移和侵袭、细胞应激反应、炎症信号传导和EMT相关基因上调，而脂肪酸代谢、氧化磷酸化、mTORC1信号下调。BH3模拟物通过与BH3凹槽结合，使BAX BAK从抗凋亡蛋白中解离，并引起MOMP（mitochondrial outer membrane permeabilization）。为了确定Bcl-2家族效应蛋白对于持久性细胞是否是必需的，作者用BAX BAK BOK缺陷的持久性细胞检测发现持久性细胞表型依赖于Bcl-2。转录组学轨迹发现BH3模拟物诱导的持久性细胞会出现综合应激反应ISR瞬时表达。BH3模拟物诱导Bcl2效应器依赖性ISR，独立于半胱天冬酶活性。而且作者发现亚致死MOMP对于ISR激活至关重要。进一步分析发现细胞色素C激活HRI（EIF2AK1/heme-regulated inhibitor HRI）参与持久性表型。而作者最后发现细胞色素c-HRI-AT4通路驱动持久性表型。ATF4合成后会促进对持久性表型至关重要的下游途径，包括代谢重编程、细胞周期抑制、免疫逃避和诱导EMT。
本研究揭示了细胞色素C在亚致死事件中促进细胞生存的新功能，分析了MOMP和细胞色素C的释放驱动细胞凋亡程序开始后如何维持持久性细胞表型的机制。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.025
制版人：十一
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