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新举措毒性更低、监测需求更少
2022年6月27日，世界卫生组织（WHO）发布了《成人、青少年和儿童HIV感染者隐球菌病的诊断、预防和管理指南》更新[1]。
此次更新中强烈建议将单次高剂量两性霉素B脂质体（L-AmB）作为HIV感染者治疗隐球菌脑膜炎（CM）的首选诱导方案的组分[10mg/kg L-AmB+5-FC（100mg/kg·d *14d）+FLU（1200mg/d *14d）]。指南同时指出，这种简化的治疗方案在有效性上与之前的推荐方案相似，优点是毒性更低，监测需求更少。
WHO为何进行此更新？更新的推荐适合中国人群吗？本期特邀深圳市第三人民医院的卢洪洲教授，探讨隐球菌脑膜炎的治疗优化。
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治疗隐球菌脑膜炎，在“钢丝绳”上与死神赛跑
隐球菌脑膜炎（CM）是HIV感染者最常见的、也是致死性最高的机会性感染疾病之一。据估计，全球每年约有23.3万例CM发生，其中18.1万例死亡，约占总AIDS相关死亡的15% [2] 。
值得注意的是，HIV感染者在CM治疗期间死亡率极高。在西欧、北美等高收入国家，CM治疗前10周死亡率约为9%-15%，而在包括撒哈拉沙漠以南非洲地区在内的中低收入国家，CM治疗前10周死亡率可高达22%-96% [3] 。
因此，治疗CM不仅需要在确诊后快速降 低真菌负荷 [4] ，也需要在药物疗效和安全性之间取得平衡 [5] 。
循证溯源，探索更安全有效的CM诱导方案
WHO指南更新的推荐，是基于近期发表于新英格兰杂志上的一项突破性研究结果（AMBITION） [6] 。该研究在撒哈拉沙漠以南非洲地区的五个国家中进行，是一项多中心、开放标签、随机对照研究，旨在合并CM的HIV感染者中，比较基于单次高剂量L-AmB（AmBisome）诱导方案和基于两性霉素B脱氧胆酸盐（DAmB）7天诱导方案（18版WHO推荐方案）的疗效和安全性。感染者均在起始抗真菌治疗的第4-6周起始或更换ART治疗。
图 AMBITION研究设计
共844例（L-AmB 421，DAmB 423）感染者签署知情同意书后被随机分组，842例（L-AmB 420，DAmB 422）接受至少1剂研究药物，被纳入安全性分析集，814例（L-AmB 407，DAmB 407）签署知情同意且符合入排标准，被纳入意向治疗分析集，784例（L-AmB 388，DAmB 396）完成治疗且无重大违反方案者被纳入符合方案分析集。
主要终点为治疗10周内死亡率。意向治疗人群中，L-AmB和DAmB组10周内死亡率分别为24.8%，、28.7%。组间差异95%置信区间上限1.2%，低于预设的非劣效界值10%，达到非劣效终点，即在合并CM的HIV感染者中，采用基于单次高剂量L-AmB诱导方案的10周死亡率非劣于基于DAmB 7天诱导方案。
在预设的优效性分析中，未校正的组间差异的95%置信区间上限>0，仅当对与隐球菌死亡率相关的协变量进行校正的分析中观察到其<0。
图 DAmB、L-AmB组累积事件率
图 DAmB、L-AmB组间差异
次要终点中，L-AmB和DAmB组14天内脑脊液中隐球菌清除平均速率分别为-0.40 log10CFU/ml·d，-0.42 log10CFU/ml·d，组间差异未达统计学显著性。L-AmB和DAmB组10周内各有71例（17.4%）再入院。
在起始抗真菌治疗的21天内，与DAmB组相比，L-AmB组中经历3-4级不良事件的人数更少[210例（50.0%） vs 263例（62.3%），P<0.001]，经历潜在危及生命的4级不良事件的人数更少[91例（21.7%） vs 127例（30.1%），P=0.005]，发生3-4级贫血的人数更少[56例（13.3%） vs 165例（39.1%），P<0.001]。在治疗7天内，与DAmB组相比，L-AmB组中血清肌酐平均相对增加更少（20.2% vs 49.7%，P<0.001）。
表 DAmB、L-AmB组各类事件发生情况
隐球菌脑膜炎在撒哈拉沙漠以南非洲地区的死亡率较高，既往报告的10周内死亡率约为40%-45%。这项研究中的两种治疗方案的10周内死亡率均低于30%，且L-AmB组的严重不良反应发生率显著更低，提示基于L-AmB的方案是更适合资源有限地区的隐球菌脑膜炎诱导治疗方案。
10mg/kg剂量的L-AmB安全吗？
相较于既往应用较多的DAmB，L-AmB是一种新型制剂，采用脂质体包裹AmB。当脂质体特异性地与真菌细胞壁结合后，AmB被定向释放进入真菌细胞，随后与真菌胞膜中的麦角甾醇结合，发挥其杀真菌活性 [7] 。
L-AmB进入体内后，绝大部分以脂质体形式存在，少部分以血浆蛋白结合态和游离态存在。脂质体不仅作为AmB的包裹，同时也充当了AmB在体内的储存库，因此L-AmB的药代动力学特征与DAmB迥然不同。相较于DAmB，L-AmB半衰期更长（可达152小时），总血浆浓度水平更高，但大部分循环中的L-AmB处于非活性的“储存”状态，在与真菌直接接触之前，不会释放生物活性药物 [7] 。
由于L-AmB在体内的分布、代谢是非线性的，临床上不能将L-AmB剂量和DAmB剂量进行直接对应换算。不同公司生产的脂质体之间可能也存在特性差异，不能直接等同看待 [7] 。
既往有研究显示 [8] ，在患有CM的HIV感染者中，0.7mg/kg·d的DAmB诱导治疗第2周、第10周的治疗成功率与6mg/kg·d的L-AmB相似。AMBITION研究 [6] 中采用了在诱导期单次注射10mg/kg L-AmB，较既往推荐减少了L-AmB的总剂量，且显示出与1mg/kg·d的DAmB持续7天相似的抗真菌疗效，此外显著降低了严重不良反应发生率，对资源有限地区是极具可行性的一种方案。但是，这项研究是在撒哈拉沙漠以南非洲地区进行，这一剂量推荐适合于中国人群吗？
期待中国人群数据，优化中国CM治疗实践
据估计，我国HIV感染者中，每年约发生5000-10,000例CM [9] ，死亡率约30% [10,11] 。因此，CM治疗是我国HIV全程管理中的重要一环。
CM治疗中，尽管WHO、美国感染病学会（IDSA）、欧洲临床艾滋病学会（EACS）推荐CM诱导剂量均在0.7-1.0mg/kg·d，但既往中国人群的临床研究结果显示，DAmB剂量小于0.7mg/kg·d更适合中国患者，以降低肾毒性风险 [5] 。因此中华医学会（CMA）指南推荐CM治疗诱导期使用较低的DAmB剂量（低于WHO、IDSA、EACS推荐），但延长用药时间。
考虑到L-AmB具有较DAmB更低的肾毒性，中国人群可能能够较好地耐受10mg/kg L-AmB治疗。我们也期待未来能在中国HIV感染者中探索优化L-AmB的剂量和方案，为中国患者的健康带来福音！
*L-AmB尚未在中国获批上市，吉利德不推荐任何未被批准的药品使用方法。
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参考文献：
[1]World Health, O., Guidelines for diagnosing, preventing and managing cryptococcal disease among adults, adolescents and children living with HIV. 2022, Geneva: World Health Organization.
[2]Rajasingham, R., et al., Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis, 2017. 17(8): p. 873-881.
[3]Pasquier, E., et al., Long-term Mortality and Disability in Cryptococcal Meningitis: A Systematic Literature Review. Clin Infect Dis, 2018. 66(7): p. 1122-1132.
[4]Stott, K.E., et al., Cryptococcal meningoencephalitis: time for action. The Lancet Infectious Diseases, 2021. 21(9): p. e259-e271.
[5]Wu, X. and Y. Shen, Management of human immunodeficiency virus-associated cryptococcal meningitis: Current status and future directions. Mycoses, 2019. 62(10): p. 874-882.
[6]Jarvis, J.N., et al., Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med, 2022. 386(12): p. 1109-1120.
[7]Stone, N.R., et al., Liposomal Amphotericin B (AmBisome(®)): A Review of the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Clinical Experience and Future Directions. Drugs, 2016. 76(4): p. 485-500.
[8]Hamill, R.J., et al., Comparison of 2 doses of liposomal amphotericin B and conventional amphotericin B deoxycholate for treatment of AIDS-associated acute cryptococcal meningitis: a randomized, double-blind clinical trial of efficacy and safety. Clin Infect Dis, 2010. 51(2): p. 225-32.
[9]Chen, M., N. Xu, and J. Xu, Cryptococcus Neoformans Meningitis Cases Among China's HIV-Infected Population may have been Severely Under-Reported. Mycopathologia, 2020. 185(6): p. 971-974.
[10]Fang, L.F., et al., Clinical and microbiological characteristics of cryptococcosis at an university hospital in China from 2013 to 2017. Braz J Infect Dis, 2020. 24(1): p. 7-12.
[11]Pang, W., et al., Prevalence of Opportunistic Infections and Causes of Death among Hospitalized HIV-Infected Patients in Sichuan, China. Tohoku J Exp Med, 2018. 244(3): p. 231-242.
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