2022年8月17日，美国食品和药物管理局（FDA） 批准了 Bluebird Bio（蓝鸟生物） 的基因疗法药物 Zynteglo，用于需要定期输血的β-地中海贫血成人和儿童患者。新药定价高达280万美元，为史上最昂贵的药物。
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Credit: Bluebird BIo
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路透社、华尔街日报报导，作为美国生物技术公司Bluebird bio的一次性治疗“Zynteglo”（成分名称：betibeglogene autotemcel），通过了监管部门，世界上第一个基因治疗和基础治疗β地中海贫血诞生了，这是一种罕见的疾病，患者往往需要终身输血。基因疗法对每个病人都是个性化的。
该批准基于三个 3 期临床试验（测试名称：HGB-207、HGB-212）和长期随访研究（测试名称：LTF-303）的数据。该试验是一项评估“Zinteglo”在 41 名 4 至 34 岁的 β 地中海贫血患者中的安全性和有效性的研究。
作为测试的结果，在“Ginteglo”组中确认了接近正常的血红蛋白水平。89%（32 名患者）的患者实现了输血独立 (TI)，其中在大约 12 个月内不再需要输红细胞，同时保持平均血红蛋白至少为 9。
试验中观察到的最常见不良反应是粘膜炎、发热性中性粒细胞减少、呕吐、发烧、脱发、流鼻血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、头痛、腹泻、皮疹、便秘、恶心、食欲不振和色素沉着障碍。
2019 年 6 月，欧盟委员会 (EC) 有条件地批准了“Zinteglo”作为β地中海贫血的治疗方法。但由于欧洲缺乏足够的利润，蓝鸟生物目前正集中精力通过依次布局欧洲业务来进入美国市场。
关于启动计划，蓝鸟计划在 2022 年第四季度开始从患者身上采集细胞，目标是在 2023 年上半年首次给药患者。
同时，2019年11月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）（ FDA ）首次批准美国 BMS 的 Rebrozyl（成分名称：luspatercept）用于治疗β地中海贫血。然而，这种治疗是一种症状缓解剂，既不是一次性治疗也不是基因治疗。
新药只需服用一次，每剂均客制化打造，使用病患细胞进行基因改造，让细胞能制造正常的乙型血红蛋白(beta-globin)。
Bluebird宣称，新药是一次性疗法，患者未来可能不再需要输血，长期而言可省下大笔开支。营运长Tom Klima说，终身输血的费用达640万美元，新药的订价仍可为病患带来重大价值。
从患者身上采集骨髓干细胞，然后进行基因改造，插入一个能有效产生功能性红细胞的基因副本。改良后的干细胞再被输回患者体内，一次性治疗的积极效果预计将持续一生。
这种药物 betibeglogene autotemcel（也称为 beti-cel）是一种一次性基因治疗产品，以单剂量给药。每个剂量的 Zynteglo 都是使用患者自己的骨髓干细胞创建的定制治疗，这些骨髓干细胞经过基因改造以产生功能性 β-珠蛋白。
“今天的批准是治疗 β 地中海贫血的重要进展，特别是在需要持续输血的个体中，”FDA 生物制品评估和研究中心主任、医学博士、医学博士 Peter Marks 说。“鉴于与这种严重疾病相关的潜在健康并发症，这一行动突显了 FDA 继续致力于支持为治疗选择有限的患者开发创新疗法。”
β-地中海贫血是一种遗传性血液疾病，通过β-珠蛋白亚基的突变导致血液中正常血红蛋白和红细胞减少，导致体内氧气输送不足。红细胞水平降低会导致许多健康问题，包括头晕、虚弱、疲劳、骨骼异常和更严重的并发症。输血依赖性β-地中海贫血是最严重的疾病形式，通常需要终生输血红细胞作为标准治疗过程。这些定期输血可能与它们自身的多种健康并发症有关，包括由于体内铁含量过多而导致的心脏、肝脏和其他器官问题。
Bluebird Bio 首席执行官 Andrew Obenshain 说：“ FDA 对 Zynteglo 的批准为患有β-地中海贫血的人提供了摆脱繁重的常规红细胞输血和铁螯合的可能性，并为他们的日常生活带来了新的可能性。” “经过十多年的研究和临床开发，并通过临床医生、患者及其家人的坚持不懈，Zynteglo 的批准标志着基因治疗领域的一个分水岭。作为第一个在美国获批用于治疗β-地中海贫血患者的离体慢病毒载体基因疗法，我们正在迎来一个新时代，在这个时代，基因疗法有可能改变现有的治疗模式，以治疗目前背负着终生负担的疾病关心。”
该批准对 Bluebird Bio 产生了影响，该公司的春天很艰难。今年早些时候，在 3 月，Bluebird Bio 的股价暴跌 62%，其中包括 Bluebird 披露其首席财务官辞职以及对其能否继续作为一个日益令人担忧的问题的怀疑引发的 10% 的股价下跌。
仅仅一个月后，该公司宣布，作为重组计划的一部分，他们将在第二和第三季度裁减大约 30% 的员工（估计有 155 个工作岗位），该计划旨在在未来两年内节省 1.6 亿美元。
Zynteglo 的安全性和有效性是在两项多中心临床研究中确定的，其中包括需要定期输血的β-地中海贫血成人和儿童患者。有效性是基于实现输血独立性建立的，当患者在至少 12 个月内无需任何红细胞输血的情况下维持预定的血红蛋白水平时，就可以实现这一点。在接受 Zynteglo 的 41 名患者中，89% 的患者实现了输血独立。
这一消息是在上个月 FDA 的细胞、组织和基因治疗咨询委员会 (CTGTAC) 投票之后发布的，该委员会建议该机构批准两个 Bluebird Bio 慢病毒载体基因治疗候选药物：beti-cel 和 elivaldogene autotemcel，或 eli-cel，用于用于治疗 18 岁以下且没有可用且自愿的人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的同胞造血干细胞 (HSC) 供体的患者的脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)。
与 Zynteglo 相关的最常见不良反应包括血小板和其他血细胞水平降低，以及粘膜炎、发热性中性粒细胞减少、呕吐、发热（发烧）、脱发（脱发）、鼻出血（流鼻血）、腹痛、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、头痛、腹泻、皮疹、便秘、恶心、食欲下降、色素沉着障碍和瘙痒（瘙痒）。
这种治疗存在潜在的血癌风险；然而，在 Zynteglo 的研究中没有发现任何案例。接受 Zynteglo 的患者应对其血液进行至少 15 年的监测，以寻找任何癌症证据。在 Zynteglo 给药期间还应监测患者的超敏反应，并应监测血小板减少和出血。
未来基因疗法或细胞疗法可望扩大至一般疾病，如糖尿病、心脏病等。基因疗法可以改变细胞指令，只要注射一次，就能修复心脏病发的伤害、并让糖尿病患免于长期注射胰岛素之苦。
我国首批基因编辑疗法临床试验
我国首个基因编辑疗法临床试验于2020年申请获受理，治疗β地中海贫血。该疗法是由国内基因编辑领域先锋博雅辑因（EdiGene, Inc.）研发，其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑疗法产品ET-01（受理号：CXSL2000299），即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液的临床试验申请。
这是中国首个获药品审评中心受理的基因编辑疗法临床试验申请。据介绍，此项临床试验计划在输血依赖型β地中海贫血患者中评价ET-01单次移植的安全性和有效性。
ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，是处于研究阶段的、用于治疗输血依赖型β地中海贫血的产品。ET-01原液通过采集患者自体动员外周血单个核细胞，富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。
2018年，博雅辑因在广州南沙区建立了cGMP标准的基因编辑临床转化应用基地，并于2019年在第61届美国血液学年会(ASH)上发布了ET-01规模化生产及临床前安全性和有效性实验数据。
地中海贫血是指一组由珠蛋白基因缺失或点突变致使珠蛋白肽链合成被部分或完全抑制的遗传性溶血性贫血疾病。临床上，最常见的为α地中海贫血和β地中海贫血，由组成正常成年人的血红蛋白(HbA, α2β2)的两种多肽链（α或β）之一减少导致。
据2015年《中国地中海贫血蓝皮书》，中国地中海贫血病基因携带者高达3000万人，中重型地中海贫血病患者达30万人。β地贫患儿出生后病情进行性加重，除贫血症状外，易并发脾肿大、发育落后及免疫力低下导致的多器官功能受损50%重型地贫患者5岁之前夭折，如不进行有效治疗，很少能活过20岁。