随着抗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）药物研发的基础研究、临床试验频频爆出造假丑闻。这个本就充满热度的领域被再次推到了风口浪尖。一些一直默默处在抗AD药物研发二三线的公司也开始进入大众视野，这其中不乏一些医药头部公司，譬如我们熟悉的强生。
强生公司一直以医疗仪器和医疗保健产品闻名，其名下的杨森制药（Janssen Pharmaceutica）拥有免疫疾病、抗肿瘤、心血管及代谢疾病、精神疾病药物的研发管线，近两年也开拓了COVID-19疫苗的研发管线。背靠美国医疗保健业巨头，杨森也想在神经退行性疾病药物的研发中分一杯羹。杨森虽然在抗AD药物的研发中暂时没有激起太大的水花，但它希望借助“双管齐下”的研发战略，在该领域站稳脚跟。
杨森制药
01
双管齐下的研发战略
杨森追求的“双管齐下”第一管，是精准医疗。
精准医疗是一个广义概念。杨森在进行抗肿瘤药物研发时，就试图贯彻精准医疗的理念，并将它细分为个性化治疗（individualized medicine），靶向治疗（targeted therapy），免疫疗法（immunotherapy）和基因治疗（genomics）。为此，杨森从2012年成立了专门的诊断团队，从识别有患病风险的人、早期筛查到疾病拦截、诊断、干预、预后、药物治疗、跟踪反应都有涉及。近年来，杨森也和二代测序领域巨头Illumina、AI医疗公司Tempus和微电子公司Imec等签订了长期战略合作[1-3]。他们认为这可以帮助患者的医生更快地发现疾病，进行干预，甚至在症状出现之前就可能能够起到预防疾病的作用。
杨森追求的“双管齐下”另一管，是研究对新药反应良好的患者生物标志物。AD的两大特征性病理改变，是β淀粉样蛋白沉积形成的斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结[4]。杨森则希望通过患者的血浆生物标志物来检测大脑淀粉样蛋白和 tau蛋白状态，并以此对患者进行分层，进而推进个性化医疗。
这些战略吸引了杨森现任神经退行性疾病领域负责人Fiona Elwood博士的加入。在默克和诺华领导了超过14年的神经退行性疾病研究后，Elwood于今年1月跳槽到杨森。她将带领多个全球团队寻求神经退行性疾病的新疗法和疫苗。
Fiona Elwood, Ph.D.
02
疗法与疫苗同步研发
到目前为止，所有针对tau蛋白抗体药物的临床试验还没有任何一个走到最后，失败的阴云笼罩着众多大型医药公司，这其中包括罗氏（Roche）和AC Immune共同研发的Semorinemab、艾伯维（AbbVie）的ABBV-8E12，渤健（Biogen）的 Gosuranemab，礼来（Eli Lilly）的 zagotenemab。Biogen还刚刚终止了对tau蛋白单克隆抗体BIIB076的试验，转而投向对另一个单抗BIIB080的早期研究。即便众多公司都已折戟，这条赛道里依然还有罗氏的UCB0107和礼来的ACI-3024。
由杨森开发的JNJ-63733657是一种抗tau蛋白单克隆抗体。在目前处于临床开发的抗体疗法中，多种抗体靶向tau蛋白的N端区域，这些抗体会和所有的tau蛋白亚型结合。而JNJ-63733657靶向tau蛋白中间区域的一个超磷酸化表位。研究人员希望这一设计能够让抗体只与致病的tau蛋白结合。该药物的I期临床试验已经结束，结果相对积极。目前该药物正处于2021年1月启动的II期临床试验中，试验将持续至2025年11月。
此外，继JNJ-63733657进入临床后，杨森与AC Immune合作研发的AD疫苗ACI-35，目前正处于临床1b/2a期试验中，初步显示了良好的免疫应答数据。该疫苗也旨在激发针对位于蛋白中间的一个表位的免疫反应。
进入临床试验的抗AD药物和疫苗（截至2020年11月）
参考文献5
03
未来：战略与产品的结合
杨森在精神类药物研发上拥有6个获FDA批准的相关药物，治疗的疾病涵盖了抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症等，对AD的研究投入也已超过二十年。除了寻找有效靶点之外，杨森还在识别AD的生物标志物上做了一系列投资。而对这些生物标志物（血浆p217+tau）的研究也已显示，它们可以支持对AD的临床诊断，能够识别神经退行性疾病发展早期的患者。
这也是杨森设想的未来研究方向之一——通过精准医疗手段发现新靶点、筛查潜在病人，用明确的遗传或生物标志物来描述患者的预后反应，让药物的临床试验、批准上市和后续销售过程更为顺利。
诚然，3000万患者，3210亿美元市场的抗AD新药研发，足够诱人。但20多年来研发者一次次的折戟沉舟，让AD以99.6%失败率成为“新药研发之冢”。而强生能否凭借“双管齐下”的战略，在AD赛道立足脚跟，脱颖而出，还未可知。一切还待时间验证。
参考文献
[1] https://www.precisiononcologynews.com/sequencing/illumina-janssen-biotech-form-strategic-partnership-develop-precision-medicines#.Yvkwb3ZByUk
[2] https://www.tempus.com/news/pr/tempus-announces-strategic-collaboration-with-janssen-applying-data-science-to-enhance-therapeutic-development/
[3] https://www.imec-int.com/en/articles/imec-collaborates-with-janssen-to-advance-precision-medicine-to-treat-and-eliminate-disease
[4] https://mp.weixin.qq.com/s/iDWWRfo8_Mh_W5mOJp-7bQ
[5] https://www.nature.com/articles/d41573-020-00217-7
[6] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy
[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy
作者：一颗Yike | 封面：Gerd Altmann
编辑：光影 | 排版：光影