女性生殖系统中发生的过程，包括怀孕，受卵泡生长、卵子发生、植入、胚胎发育和适当受精的影响，这些都与适当的细胞通讯有关。外泌体在这种交流中起着至关重要的作用。
本文作者Alicja Kowalczyka、Marcjanna Wrzecińska等来自波兰弗罗茨瓦夫环境与生命科学大学和西波美拉尼亚理工大学，文章原标题Exosomes – Spectacular role in reproduction，2022年4月发表在《Biomedicine & Pharmacotherapy》上。
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外泌体是存在于精液、附睾液、子宫内膜以及卵泡液中的纳米级结构。它们负责运输具有生物活性的货物蛋白质、脂质和核酸。外泌体已被证明影响女性和男性生殖系统的过程，包括配子发生、顶体反应、精子获能和子宫内膜中的胚胎植入。
外泌体由与它们来源的细胞相同的颗粒组成，由正常和病理细胞分泌。因此，外泌体可以反映细胞的生理状态。此外，由于生物分子的运输，它们参与细胞间通讯，可用作许多疾病的生物标志物，包括卵巢癌、子宫内膜癌和前列腺癌。将外泌体鉴定为生物标志物有助于更好地了解生殖器功能障碍和生育障碍。
外泌体的功能
外泌体可以通过蛋白质配体和生物活性脂质激活细胞表面的特定受体，或通过将其转运的货物（如蛋白质或 miRNA）融合到细胞质膜中来参与细胞调节以及生理和病理过程。越来越多的证据表明，EVs 是细胞间通讯的重要介质，因此它们在干细胞维持、组织修复、免疫调节和肿瘤生长方面的生理和病理过程中发挥着重要作用。
女性生殖系统
女性生殖系统中发生的过程，包括怀孕，受卵泡生长、卵子发生、植入、胚胎发育和适当受精的影响，这些都与适当的细胞通讯有关。外泌体在这种交流中起着至关重要的作用。
外泌体从子宫、输卵管上皮、子宫内膜、植入前胚胎等中释放出来，在调节转录和翻译活性、颗粒细胞增殖和分化、卵丘扩张、配子发生或卵母细胞成熟、胚胎开发和植入。它们参与受精过程和受精过程所需的通讯，以及胎盘外泌体通过参与胎儿-母体循环的建立来支持血管生成并促进血管内皮细胞的迁移。转化生长因子 β (TGF-β) 在卵泡成熟过程中很重要，而丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 在由外泌体携带的卵母细胞成熟中至关重要。
已证明女性生殖系统中含有 miRNA 的外泌体能够通过靶向与再减数分裂和排卵或卵泡成熟相关的信号通路来影响颗粒细胞增殖、配子发生、卵母细胞成熟以及胚胎发育和受精 。miRNA对于卵母细胞成熟、着床和早期胚胎发育至关重要。在女性生殖系统中，外泌体起着调节子宫功能的作用，可能有助于维持妊娠。
子宫内的外泌体
胚胎在子宫内的着床主要取决于子宫内膜和囊胚之间的适当沟通。前列腺素、白细胞介素。子宫内膜的反应性和胚胎植入准备也源于外泌体参与源自子宫内膜和胚胎的通讯过程。
子宫液中的外泌体有助于增加植入部位子宫内皮细胞的增殖。外泌体中包含的一些 miRNA，如 miR-200c 和 miR-30d，通过在此过程中调节基因表达而参与植入。
也有研究表明，外泌体含有干扰素-tau (IFNT)，它在植入前阶段显示出调节负责植入的基因表达的能力，并且 IFNT 促进孕酮的合成以建立妊娠。干扰素-tau 作用于子宫内膜，抑制黄体溶解过程并导致黄体酮的合成 。子宫液中的外泌体具有调节子宫内膜和支持胚胎附着的能力。
多囊卵巢综合征（PCOS）
多囊卵巢综合征是一种与排卵障碍相关的内分泌疾病，可导致女性不育。研究表明，miRNA 的表达水平较高，例如 miR-25-3p、miR-143-3p、miR-193b-3p，而表达水平较低，例如 miR-10a-5p ，与健康患者相比，PCOS 患者的人类卵泡液 (hFF) 外泌体中的 miR-23b-3p。引用的 miRNA 与氨基酸代谢途径有关。与对照相比，PCOS 肺泡外泌体已显示以不同水平表达 miRNA。已提出不同水平的 miRNA 表达参与不同的功能，例如 MAPK 信号通路和肿瘤发生。
此外，据报道，miR-323-3p 通过靶向程序性细胞死亡 4 (PDCD4) 促进 PCOS 患者卵丘细胞的增殖和抑制细胞凋亡。因此，它已被证明可以缓解多环卵巢综合征的症状。反过来，外泌体 miR-27a-5p 可能会诱导 PCOS 患者发生子宫内膜癌。其他研究表明，与健康对照相比，PCOS 患者的 miR-6087、miR-199a-5p、miR-143–3p、miR-483–5p、miR-23b-3p 和 miR-200a-3p 的水平不同。
卵巢早衰（POF）
卵巢早衰 (POF) 与月经失调、雌激素缺乏和不孕症有关。使用来自脐带间充质干细胞 (MSC) 外泌体的 miR-664-5p 与小鼠卵泡健康的改善和 POF 的减少有关。这种 miRNA 已被证明可以减少细胞凋亡并改善卵巢功能。
另有研究表明使用来自来自脐带间充质干细胞 (MSC) 外泌体表现出胚胎干细胞能力。该研究分析了外泌体对卵巢功能和卵泡发育的影响。结果表明，MSC衍生的外泌体能够在小鼠模型中抑制小鼠颗粒细胞凋亡并恢复卵巢功能。作者认为这可能是一种新的 POF 治疗方法。
无精子症和男性不育症
弱精子症会显着降低精子活力，从而降低精子质量。其主要原因是氧化应激产生破坏精子结构的活性氧 (ROS) 。
通过分析精液外泌体的 miRNA 表达，可以诊断男性精子发生受损，或诊断虚弱和无精子症。对患有弱精子症和正常精子症的男性的研究表明，与患有疾病的男性相比，正常精子症男性维持精子活力所需的 CRISP 活性更高。
在从患有弱精子症的男性获得的精液样本中也报道了 Glycodelin 蛋白挤出，但没有描述该蛋白从精子外泌体转移到精子的机制。使用这种类型的标记有助于检测精液中精子数量缺乏或显着减少的原因。
已证明向弱精子症患者施用外泌体是有帮助的。从人脐带分离的 MSC-Exos 外泌体和来自牛颗粒的外泌体可能有助于治疗。MSC-Exos 的主要作用是通过分泌 IL10 mRNA 来减少炎症和 ROS 的数量，IL10 mRNA 具有极化巨噬细胞的能力，从而将它们的表型从 M2 改变为 M1，然后 Il10 限制了 M1 巨噬细胞的渗透，这有助于促炎细胞因子的减少。反过来，牛外泌体携带编码抗氧化剂并增加其表达的 mRNA 分子 。
展望
在心肌梗塞、神经系统受损或肝脏疾病的情况下，干细胞疗法似乎是一种有前途的治疗方法。在再生医学中，最常用的干细胞类型是间充质干细胞 (MSCs)，其特点是具有抗炎、促血管生成特性。MSC 细胞的一个显着缺点是在细胞培养过程中诱导形态和遗传变化，以及诱导受体的免疫反应和诱导应激。由于这些原因，其他干细胞疗法已经开始发展。已发现干细胞活性是由旁分泌活性通过释放与细胞生长调节和抗氧化活性相关的外泌体介导的。
在再生医学中使用外泌体降低了与细胞移植相关的不良副作用的风险。此外，这些粒子能够调节受体细胞中的靶分子，例如通过抑制炎症，这使它们成为治疗调节剂。
干细胞与外泌体的融合已成为再生医学和组织工程的一种新方法。在对大鼠的研究中，以 100 μg 的外泌体剂量处理 28 天后，可增强神经再生。大鼠的特征在于更大的轴突密度、神经突重塑和更大的突触可塑性。许多研究表明，外泌体治疗缺乏对机体免疫反应的诱导。
现在有一种可能基于外泌体干细胞疗法的卵巢早衰（POF）新疗法。间充质干细胞 (BMSC) 外泌体已被证明可以改善 POF 下小鼠和大鼠的毛囊形态，并抑制细胞凋亡。间充质干细胞的外泌体已用于大鼠研究，观察到纤维化粘连显着减少。在动物模型中治疗无精子症的情况下，通过将 MSC 移植到试验中，可以减少细胞凋亡、限制氧化应激并刺激睾酮的产生，从而结束干细胞的外泌体分泌。这些外泌体的特征在于诱导不育小鼠和大鼠的精子发生过程。
文献数据表明，干细胞外泌体可能是治疗卵巢早衰、无精子症等疾病和病症的一种有前途的治疗方法。