多形性胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤，外科手术切除是此类患者临床治疗最基础的干预手段。然而GBM就像顽强的杂草一样，几乎总是在最初手术切除后数月内复发，使得这种癌症一年的存活率只有25%，5年下降到5%。
GBM复发的主要原因在于患者术后一般采用放疗、化疗相结合方式清除残余肿瘤细胞，然而其中的脑胶质瘤干细胞（GSC）难以清除。GSC就像脑肿瘤的“种子”，在患者手术切除实体瘤部分后，残留的GSC很快复苏、增殖、分化，导致肿瘤复发。因此探索特异性清除GSC的有效策略是防止GBM术后复发的关键。
近日，山东大学药学院姜新义教授团队与美国威斯康辛大学-麦迪逊分校药学院等多家单位合作，构建了一种基因纳米载体—可注射水凝胶超结构递药系统，并成功应用于恶性脑胶质瘤小鼠模型的术后免疫治疗，防止了复发。相关成果于8月3日发表在Science Translational Medicine上。这对 GBM 患者来说是一种有希望的治疗方法，值得进一步的临床研究。
在这项工作中，研究人员开发了一种水凝胶，可以注射到切除的肿瘤留下的脑腔中。他们指出，水凝胶给药方法效果良好，因为它完全填满了脑腔，缓慢地将药物释放到周围组织中，并促进了抗癌免疫反应。
水凝胶中填充有装载GSC靶向的嵌合抗原受体（CAR）基因的纳米颗粒，其被设计用于进入并重新编程巨噬细胞（MΦ）。这些免疫细胞通常会清除体内的感染性入侵者，但在肿瘤环境中，它们可以转变为抑制免疫系统并促进癌症生长的形式（肿瘤相关巨噬细胞）。由于手术造成的炎症，这些“叛徒”巨噬细胞聚集到手术部位，有可能助长癌症复发。
“我们想利用这些巨噬细胞，将它们从敌人变为盟友。” 通讯作者之一，威斯康辛大学-麦迪逊分校Quanyin Hu博士说道。
为了做到这一点，纳米颗粒可工程化巨噬细胞使其靶向一种叫做CD133的糖蛋白，这是一类多种癌症干细胞（包括GBM）标志物。研究团队还添加了一种CD47抗体，它可以阻断“别吃我”信号，以促进巨噬细胞识别癌细胞。
来源：Science Translational Medicine
小鼠模型的临床前研究结果表明，纳米载体-水凝胶超结构治疗成功地产生了GSC特异性CAR-MΦ。它们能够通过刺激肿瘤微环境中的适应性抗肿瘤免疫反应来寻找和吞噬GSC以及清除残留的GSC，并通过诱导小鼠的长期抗肿瘤免疫预防术后胶质瘤复发。
在原位患者源性胶质母细胞瘤人源化小鼠模型中，与纳米载体-水凝胶超结构和CD47抗体的联合治疗增加了阳性免疫应答细胞的频率，抑制了阴性免疫调节细胞，使术后腔周围具有强大的杀瘤免疫，并抑制术后GBM复发。
脑腔内生成GSC特异性CAR-MΦ，为胶质母细胞瘤术后治疗提供局部区域免疫保护，防止GBM复发。（来源：Science Translational Medicine）
试想，如果这项水凝胶治疗技术对人类有效，那么将有助于消除患者术后放、化疗的需要，减少毒副作用，同时改善患者预后。
作者表示该技术可“无缝衔接”GBM病人临床治疗最基础的干预手段（手术治疗），在肿瘤的术后治疗中具有多重潜在优势：
1）利用术后瘤腔设计填充式给药方式，患者顺应性较强；
2）针对术后瘤腔周围局部巨噬细胞进行CAR结构原位编辑，简化了体外编辑后系统回输这种传统操作的繁琐步骤，避免了全身给药潜在的副作用。同时，在瘤腔“一次性”给予水凝胶载药贮库，通过该系统的缓释作用可实现术后瘤腔周围残余脑肿瘤干细胞的持久抑制；
3）利用水凝胶在术后瘤腔内共递送CD47抗体，避免了CD47抗体临床试验中系统给药对红细胞的副作用，使其仅发挥阻断肿瘤细胞“别吃我”信号功能，协调增强CAR-MΦ对GSC的吞噬效率。
总的来说，本研究提出的在体编辑技术为GBM的术后免疫治疗提供了新方法，有望拓宽CAR免疫细胞疗法的应用，为肿瘤干细胞特异的CAR-MΦ治疗奠定理论基础及实验依据。据悉，相关研究成果已申报发明专利3项，其中2项已获授权，目前正与相关企业进行深入合作开发研究。
研究团队的下一步计划是在更大的动物模型中测试该水凝胶技术，并在之前研究的4–6个月时间外监测长期疗效和毒性。
Quanyin Hu博士说：“在将其应用于临床之前，我们还有很多工作要做。但我们相信这是一种非常有希望的方法，可以为GBM瘤患者带来新的希望。”
他还表示：“我们的方法是利用术后区域的巨噬细胞，并局部对其进行改造。在这种情况下，我们可以自信地说，它将适用于包括乳腺癌等大多数具有高侵袭性特征的实体瘤。”
参考资料：
1#New injectable gel offers promise for tough-to-treat brain tumors（来源：Medical press）
2#CHENCHEN et al. Intracavity generation of glioma stem cell–specific CAR macrophages primes locoregional immunity for postoperative glioblastoma therapy. Science Translational Medicine. 2022
3#姜新义教授团队联合构建基因纳米载体—可注射水凝胶超结构递药系统（来源：山东大学）