2022年世界肺癌大会（WCLC）在维也纳召开，当地时间8月8日下午，Enriqueta Felip教授在全体大会上汇报了阿替利珠单抗IMpower010的OS期中分析结果。同时，来自法国的Benjamin Besse教授对研究进行了现场点评。
首先，快速回顾一下010研究的结果，所有患者都接受了辅助化疗，这是一个很重要的点，统计学设计略复杂，DFS是主要研究终点。和BSC组相比，阿替利珠单抗组可获得具有统计学意义的DFS获益。根据该结果，美国、日本和中国批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的患者，而欧盟批准用于PD-L1≥50%的患者。
和上一次随访时间相比（32.8个月），此次随访时间增加了1年多，非常高兴的看到，两组曲线分开的越来越明显。回顾20年前，第一个辅助化疗阳性结果的研究——IALT研究，随访~5年时得到了阳性的结果，随后又增加了~3年的随访时间，但是这两条曲线出现了重叠。为什么？是否和化疗的远期不良反应相关？因此，再次延长随访时间可能非常重要。
来看IMpower010研究中ITT人群的OS，并没有获益的信号（HR：0.995）。在PD-L1＜1%的患者得出的是阴性的结果。需要注意的是，如果看到一个阴性结果的研究，需要注意cross的比例，对照组有多少患者后续接受了阿替利珠单抗或其他免疫治疗，这里没有具体报道。
接下来，我们来比较IMpower010和PEARLS/KEYNOTE-091研究，这两项研究的亚组分析结果存在差异。010研究中，PD-L1表达水平越高，生存获益越好。但是在091研究中却不是这样，我和我的同事说：“对亚组结果有些失望”。
进行一下分析，首先针对PD-L1阴性人群，在度伐利尤单抗的PACFIC研究中，DFS和OS都得出了显著的阳性结果，但是在PD-L1阴性人群中结果是阴性的。观察对照组会发现，PD-L1阴性组的对照组的PFS高于PD-L1阳性组，PD-L1表达水平并不是一个明确的预后因素，但是我们认为PD-L1阴性的对照组的表现可能是overperforming（超水平发挥）。
或许我们不能过于的根据严格的统计学结果而把使用PD-L1抑制剂的适应症限制在阳性患者（例如在欧盟），可能最终只有约60%的患者可以使用PD-L1抑制剂治疗。再回到010研究，展示了PD-L1≥1%或≥50%的结果，没有PD-L1 1~49%和＜1%的结果。从对照组数据来看，没有“超水平发挥”的情况。
阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的药代动力学数据，总体是相近的。这里讨论一下抗药物抗体（anti-drug antibodies，ADA），根据FDA的参考数据，阿替利珠单抗产生ADA的概率高于帕博利珠单抗，能提示些什么呢？从这张表格中可以看出，OAK研究（肺癌）、IMpower150（肺癌）、IMbrave150（肝癌）研究中，不同的研究、不同的癌种，出现ADA对药物有效性的影响存在差异，这也是一个值得跟进的问题。
再来看PD-L1≥50%人群组的结果，PEARLS研究中，全体人群和PD-L1≥50%人群对照组的表现并不是那么一致，需要更多的随访来明确。
在帕博利珠单抗和cemiplimab的两项研究中，PD-L1≥90%亚组取得了理想的疗效，在真实世界中究竟有多少患者是PD-L1≥50%或≥90%？我们要意识到肿瘤异质性的存在，而这种异质性会影响PD-L1的检测结果。对于一个肿瘤医生来说，制定辅助治疗方案并没有那么简单。
此外，肿瘤的原发灶和转移灶一样吗？从表格中可以看出，原发灶和复发病灶的PD-L1表达水平存在明显的差异。非常有趣的一点，如果患者接受了辅助化疗，复发病灶PD-L1表达水平会较原发病灶升高。这一结果提示我们，或许在免疫治疗之前不能“跳过”化疗。
最后来聊一下微转移病灶，即便是＜3mm的病灶也可以包含大量的肿瘤细胞，而影像学可能很难发现这些病灶，我们需要更好的检测工具。因此，ctDNA的应用有助于我们进行亚组分析并判断预后。
最后总结一下，目前已经有充分的证据显示在II~IIIA期可切除NSCLC患者中使用免疫辅助治疗是有效的，但是不要对亚组结果进行过度解读，微小残留病灶的检测有助于我们制定更理想的降阶梯方案。