8月4日，在发表于Science杂志上的一项新研究中，来自渥太华医院研究所（OHRI）的研究人员揭示了控制肌肉修复的一种独特的细胞通讯形式，并证明一种应用于化妆品和骨关节炎注射剂中的天然物质——透明质酸，是控制这种基本相互作用的关键分子。该研究为促进肌肉再生开辟了新途径。
来源：Science
肌肉损伤后，肌肉干细胞必须与炎症组织中的免疫细胞协调，以确保有效修复。但这些细胞如何协调以确保在制造新的肌肉纤维之前有效去除死亡组织仍然是未知的。
文章通讯作者Jeffrey Dilworth教授说：“当肌肉受损时，免疫细胞迅速进入组织并在干细胞开始修复之前消除损伤是很重要的。我们的研究表明，肌肉干细胞已准备好立即开始修复，但免疫细胞在执行清理工作时会将干细胞维持在静息状态。大约40小时后，当清理工作完成，肌肉干细胞会发出内部警报，‘清醒过来’并开始修复。”
Jeffrey Dilworth教授，其实验室的研究集中在肌肉干细胞如何再生肌肉组织，以及它们生活的环境如何影响它们修复肌肉损伤的能力。（来源：OHRI官网）
Dilworth博士和他的团队确定透明质酸是这种内部闹钟的关键成分，它能告诉肌肉干细胞何时醒来。当肌肉损伤发生时，干细胞开始产生透明质酸并将其自身包裹起来。一旦覆盖层变得足够厚，它就会阻断来自免疫细胞的睡眠信号，并使肌肉干细胞苏醒。
当肌肉纤维受损时，干细胞（粉红色）开始产生并覆盖上透明质酸（淡绿色轮廓）。（来源：OHRI官网）
Dilworth博士和他的团队还利用小鼠和人体组织，发现了肌肉干细胞如何利用Has2基因上的表观遗传标记控制透明质酸的产生。
机制研究表明，来自再生小生境（niche）的炎性细胞因子信号会损害静息状态肌肉干细胞重新进入细胞周期的能力。组蛋白H3K27去甲基化酶JMJD3（而非UTX），通过去除Has2 locus上的三甲基化H3K27（H3K27me3）标记，使肌肉干细胞克服抑制性炎症信号，从而启动透明质酸的生成，进而建立了一种细胞外基质，它能整合指示肌肉干细胞退出静息状态的信号。因此，JMJD3驱动的透明质酸合成发挥了促再生作用，使得肌肉干细胞适应炎症并启动肌肉修复。
总的来说，这项研究揭示了表观遗传修饰酶JMJD3通过促进JMJD3靶基因Has2的表达，在引导肌肉干细胞适应再生小生境方面的作用。由此产生的透明质酸允许肌肉干细胞整合来自局部环境的促再生信号，以促进受损肌肉的修复。
文章第一作者Kiran Nakka博士表示：“有趣的是，衰老与慢性炎症、肌肉无力以及肌肉干细胞唤醒和修复损伤的能力降低有关。如果我们能找到一种提高老年人肌肉干细胞中透明质酸生成的方法，将可能有助于肌肉修复。”
作者指出，透明质酸的再生效果似乎取决于其由肌肉干细胞产生。该团队目前正在研究是否可以使用改变肌肉干细胞表观遗传学的药物来增加其透明质酸的产量。
参考资料：
1#Kiran Nakka et al. JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment. Science (2022).
2#Hyaluranic acid, a naturally occurring compound, awakens stem cells to repair damaged muscle（来源：OHRI官网）