食管胃腺癌（esophagogastric adenocarcinoma，EGA）中约15%～20%患者会出现人表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达和扩增。曲妥珠单抗是针对HER2过表达的靶向药物，ToGA研究表明，在HER2阳性转移、不可切除的EGA治疗中，曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗的总体生存率（OS）有所提高。最近，曲妥珠单抗联合FLOT（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西紫杉醇）作为局部晚期EGA患者的围手术期治疗被证实是安全的。基于此， Journal of Clinical Oncology（IF：50.717）近日发表了一项随机、Ⅱ期试验，评估了FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在HER2阳性食管胃腺癌患者围手术期的治疗效果，医脉通整理如下。
研究背景
EGA是全球最常见的恶性肿瘤之一，且具有较高的致死率，导致每年约130万人死亡。根据德国FLOT4试验结果，FLOT三联疗法成为EGA围手术期标准化疗方案。尽管局部晚期EGA患者治疗后预后有所改善，但效果仍不令人满意。CLEOPATRA试验表明，在800例HER2阳性转移乳腺癌患者的一线治疗中，与单用曲妥珠单抗+多西他赛相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛降低了32%死亡率。因此，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛被视为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的标准方案。以上研究的数据为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+FLOT化疗方案在HER2阳性EGA患者中有效性和安全性的评估奠定了基础。
研究方法
研究纳入81例HER2阳性、可切除EGA患者，随机分为A组（n=41）和B组（n=40）。所有患者为18岁及以上，ECOG评分2分；血常规、肝功能及肾功能指标正常；心脏射血分数在正常范围；之前未进行化疗或靶向治疗。
A组给予FLOT（多西他赛50 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m²、亚叶酸钙200 mg/m²和氟尿嘧啶2600 mg/m²）。B组给予FLOT+曲妥珠单抗（8 mg/kg初始剂量，6 mg/kg维持剂量）+帕妥珠单抗（840 mg）。主要终点为病理完全缓解（pCR），次要终点包括R0切除率、中位DFS、OS、围手术期死亡率及安全性。
图1 患者入组情况
研究结果
A组中位随访时间21个月，B组中位随访时间25个月， 其中A组11例患者死亡，B组7例患者死亡。98%的患者进行了切除原发肿瘤手术，A组R0切除率90%，B组R0切除率93%。A组与B组的围手术期死亡率接近，术后共计死亡3例，均为围手术期并发症所致，与治疗方案无关（表1）。
表1 患者手术相关情况
如表2所示，A组pCR为12%（95%CI 2-22），B组pCR为35%（95%CI 20-50），比较两组pCR，差异有统计学意义（P=0.019）。
表2 患者的病理缓解率和肿瘤退缩情况
如图2所示，A组中位DFS为26个月，B组尚未达到中位DFS。A组和B组均未达到中位OS。
图2 患者的（A）OS和（B）DFS
如表3所示，A组3级或4级腹泻发生率5%，B组3级或4级腹泻发生率41%；A组白细胞减少症发生率13%，B组白细胞减少症发生率23%；A组1级或2级体重减轻发生率10%，B组1级或2级体重减轻发生率38%；B组中，67%的患者发生至少1例严重不良事件，略高于A组（58%） 。
表3 患者的治疗相关不良事件
研究结论
这项随机、Ⅱ期试验表明，对于HER2阳性EGA患者，围手术期给予FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗较FLOT可使患者获得较高的pCR率，但可能会导致较高的白细胞减少症发生率。FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案可能会增加3-4级腹泻发病率，但在可控范围，因此不会降低患者的治疗依从性。总体来说，FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为HER2阳性EGA患者围手术期治疗方案安全性可控。此外，研究者建议在FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案中选择低剂量氟尿嘧啶以减少不良反应。
参考文献： 1. Ralf-Dieter,Kirsten Merx,Georg M et al. FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group[J]. American Society of Clinical Oncology.2022, DOI https://doi.org/10.1200/JCO. 22.00380.
审校：游士
排版：游士
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