隆安二年十一月，十六岁的晋安帝司马德宗下诏任命弟弟、十三岁的琅邪王司马德文为卫将军、开府仪同三司；以会稽王世子、十七岁的司马元显为散骑常侍、中书令，又领中领军，持节、都督如故；任命六十五岁的领军将军王雅为尚书左仆射。
如今，东晋中央的实际控制区仅限于三吴部分地区，即太湖和钱塘江流域。江州荆州为桓玄、殷仲堪控制；京口以及京口对岸的长江以北地区，则为刘牢之和广陵相高雅之割据；就连近在咫尺的豫州司马尚之兄弟，也并不完全听命于司马道子父子。
在隆安三年（公元399年）四月，时年十八岁的司马元显意识到朝臣们都不愿司马道子再执政了，趁着父亲司马道子昏醉不醒，暗示朝廷下诏解除司马道子的司徒、扬州刺史职务。四月十日，朝廷下诏任命司马元显为扬州刺史。司马道子酒醒以后，
听说自己被解职，不禁大怒，但木已成舟，他也无可奈何了。从此之后，掌握朝廷实权的司马元显更是肆意妄为，他引庐江太守张法顺为智囊，在中央和扬州控制区内大肆安插亲信，朝廷众人均对其非常敬畏。
司马元显深知，要想牢牢地树立东晋朝廷的权威，对付崛起中的殷仲堪、刘牢之、桓玄等人，就必须以强大的军事实力为后盾，而如今，东晋朝廷号令不出三吴，兵员短缺的问题显得尤为突出。为了解决这一问题，隆安三年十月，司马元显下令，将原来是奴户而被赦免成为客户的"乐属"全部迁往建康，征召为士兵。
两年多来，东晋朝廷接二连三的动荡，已经弄得民不聊生，社会矛盾激化，在这种背景下，司马元显强征乐属，直接损害了乐属家庭和原来的乐属主人的利益，并且征发枉滥，又让三吴的豪族、自耕农与乐属一起反抗，一时之间，三吴地区人人思乱，从而引发了一场大规模的起义———孙恩起义。
孙恩的叔父孙泰，字敬远，拜钱塘杜子恭为师。杜子恭身怀秘术，在当时名气很大。杜子恭死后，孙泰学得了他的道术，当地百姓像敬奉神明一般敬奉他。当时，孙泰用秘术迷惑百姓，不少大臣都对他笃信不疑，司马元显还多次向他请教秘术。孙泰看到天下将乱，以为晋朝将要灭亡，私下招募了不少道徒，积聚了上亿的家产。当时的朝士都担心孙泰将要作乱，但由于其与司马元显关系很好，因而都不敢揭发。隆安二年十二月二十二日，会稽内史谢辅首先揭发了孙泰的阴谋。司马道子命令司马元显将孙泰诱捕并斩首，还诛杀了他的六个儿子。孙恩在这场突如其来的灾祸中侥幸脱逃，逃入海岛（即舟山群岛）。孙泰死后，三吴的信徒都认为他是羽化登仙了，于是继续对海岛中的孙恩供应物资。孙恩召集了一百多名亡命之徒，时时刻刻想着杀回陆地，报仇雪恨。
孙恩在海岛上待了十个月左右，就发生了司马元显征发"乐属"的事情。趁着三吴地区民怨沸腾，他率众从舟山群岛出发，进入杭州湾，在上虞（浙江省上虞县）登陆，击斩了上虞县令，顺势进攻会稽。此时的会稽内史是接替谢输的王凝之。琅邪王家世代信奉五斗米道，王凝之本人更是对此笃信不疑。孙恩击破上虞之后，下属都劝王凝之早做准备，但他却不从，而是从容进入室内作法祈祷。不久，王凝之从屋内出来，对诸将说∶“大家不用担心，我已经请了鬼兵相助，敌人很快就会自行消灭。”
“鬼兵”始终未到，孙恩顺利攻进会稽城，王凝之及其儿子们均被杀。
孙恩占领会稽前后，其部众就猛增到了数万，会稽（浙江省绍兴）谢缄、吴郡（江苏省苏州市）陆瑰、吴兴（浙江省湖州市）丘廷、义兴（江苏省宜兴市）许允之、临海（浙江省临海县）周胄、永嘉（浙江省温州市）张永以及东阳（浙江省金华市）、新安（浙江省淳安县）等八郡百姓同时造反，杀掉地方官吏响应孙恩。十天之内，孙恩部众就达到了数十万人。吴兴太守谢邈，永嘉太守谢逸，嘉兴公顾胤，南康公谢明慧，黄门郎谢冲、张琨，中书郎孔道，太子洗马孔福，乌程令夏侯恰等都被孙恩部众所杀。
孙恩以会稽为根据地，自称征东将军，号其党羽为“长生人”，传令诛杀异己，不服从的人家连婴儿也要被诛杀，居民被杀的有十分之七八。孙恩来势迅猛，很快就占领了三吴的八郡之地。他上书朝廷，要求诛杀司马道子父子，为自己的叔父孙泰报仇。此时，建康城内外都有孙恩潜伏的党羽，各地盗贼也顺势而起。晋安帝登基以后，建康城内每年总要经历一次危机，这已是第三次了。朝廷下诏再次加司马道子黄钺，以司马元显为中军将军，命令徐州刺史谢琰兼都督吴兴、义兴二郡诸军事，前往讨伐叛乱。刘牢之也随同谢琰一起南下，上表之后不等朝廷答复，就率军出发了。
刘牢之迅速出兵南下，大致有以下三个方面的原因。
第一，三吴对东晋朝廷非常重要。富庶的三吴，历来是东晋朝廷乃至京口北府军队的大后方，是二者粮食、财帛的重要供给地。因此，三吴不仅是东晋朝廷的必争之地，而且，对于北府将来的发展而言，也是势在必得。第二，当时情况十分危急。孙恩占领会稽之后，一呼百应，十天之内，太湖流域、钱塘江流域的八郡，全部落入了孙恩之手，时间紧迫，这也是刘牢之"拜表辄行"的另外一个原因。第三，前去平叛的谢琰的兵力不足。而单车（即未加都督）徐州刺史谢琰，虽然刚刚加督了吴兴、义兴诸军事，但这两郡均已落入孙恩之手，仅以徐州刺史之兵显然难以击败已拥兵数十万的孙恩。
东晋朝廷行动非常迅速，没有给予孙恩太多整军、抚众的时间，听说孙恩攻陷会稽之后，刘牢之即派遣部将桓宝率军前去救援，又派遣儿子刘敬宣作为桓宝的后援部队，随后出发。北府先头部队抵达曲阿（江苏省丹阳）的时候，听说吴郡内史桓谦已经弃郡逃走，刘牢之深感事态已非常严重，于是，他亲率北府全部人马悉数南下。谢琰率军推进到义兴（江苏省宜兴市），斩杀了许允之，将义兴太守魏鄢迎回本郡；然后又率军南下，进攻吴兴的丘梃，击破了吴兴的变民。
刘牢之军是训练有素的北府军，而谢琰的司马高素（刘牢之的儿女亲家）也是北府旧将，谢琰所率领的军队中也有北府兵，因此，这些临时组成的变民军无论如何也不是骁勇善战的北府军队的对手，刘牢之又与谢琰协同作战，在吴郡多次击败临时组成的变民军队，杀伤了很多敌人，很快就将钱塘江以北地区平定。谢琰自己留屯在乌程，命令司马高素率军协助刘牢之，东晋军队一直推进到了钱塘江北岸。为了表彰刘牢之的战功，朝廷下诏晋封其为前将军、都督吴郡诸军事。
隆安三年十二月二十六日，刘牢之率军渡过了钱塘江，朝会稽郡一路杀来。
刘牢之率军渡过钱塘江后，部队驻扎在虎增，他命令刘裕率领几十人前去侦察敌情。这支侦察分队却遇到了数千敌军。在众寡异常悬殊的情况下，刘裕果断率领这几十人冲入几千人之中，与敌搏战。寡不敌众，刘裕所带的数十人全部战死，只剩下刘裕一人，也被逼到河岸之下。敌人来到河岸，要从岸上跳下诛杀刘裕，刘裕不仅没有退缩，反而在河岸下手持长刀，仰着头砍死了几个人，并奋力跃到了岸上。凶神恶煞一般的刘裕，让变民个个心惊胆战，无人敢上前，掉头就跑，刘裕就在其身后，大呼追赶，又杀伤很多敌人。
刘牢之之子刘敬宣在军中不见刘裕归来，担心出事，就率领轻装骑兵前去找寻。当众人来到战场的时候，看到一幕异常震撼的场景∶刘裕一个人手持长刀，像追赶羊群一样，疯狂追杀那几千人。
看到这一幕，每个人都被震住了。流民军害怕骑兵，看到刘敬宣率领骑兵前来，更是担心腹背受敌，于是大败，被斩杀上千人。
在刘牢之的北府军队尚未渡过钱塘江的时候，孙恩说∶“我占据钱塘江以东以南地区，也不失当越王勾践。”听说刘牢之率军渡过了钱塘江，孙恩自知不敌，又幽默地解嘲道∶“孤不认为逃跑有什么丢人的。”于是，他率领二十多万男女向东转移，在东逃路上，丢下了很多女子和金银财宝。刘牢之的军队一直处于边荒之地，进入三吴富庶之地以后，军纪很差，到处劫掠，看到路上丢弃如此多的宝贝，便争先恐后地抢夺，也顾不上追击孙恩了。孙恩之众得以顺利逃脱，再次回到了海岛上。高素之军径取山阴（浙江省绍兴市），斩杀孙恩任命的吴郡太守陆瑰、吴兴太守丘廷、余姚县令沈穆夫。
赶跑孙恩以后，朝廷担心孙恩会卷土重来，于是任命徐州刺史谢琰为会稽太守、都督会稽（浙江省绍兴市）、东阳（浙江省金华市）、临海（浙江省临海县）、永嘉（浙江省温州市）、新安（浙江省淳安县）五郡诸军事，率领徐州刺史府的所属部队沿海岸线设防。