人类免疫缺陷病毒，通常被称为HIV-1，以其逃避免疫系统的不可思议的能力而闻名。Scripps Research的科学家及其合作者现在已经发现了我们的先天免疫系统——人体攻击外国入侵者的第一道快速防线——是如何检测HIV-1病毒的，即使该病毒的含量非常低。
这一发现发表在2022年7月8日的
分子细胞
，揭示了暴露于HIV-1时刺激先天免疫反应的两步分子策略。这一发现可能会影响艾滋病毒治疗和疫苗的药物开发，并塑造我们对先天免疫反应如何与其他领域相关的理解，包括阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。
“这项研究描述了免疫系统如何识别一种非常隐蔽的病毒，然后激活下游级联，导致免疫激活，”免疫学和微生物学系教授Sumit Chanda博士说。“从治疗潜力的角度来看，这些发现为模拟免疫反应的疫苗和佐剂开辟了新的途径，并为预防艾滋病毒感染提供了额外的解决方案。”
先天免疫系统在适应性免疫系统之前被激活，适应性免疫系统是身体的第二道防线，涉及更多专门功能，如产生抗体。先天免疫系统的主要职责之一是识别“自身”(我们自己的蛋白质和遗传物质)和外来元素(如病毒或其他病原体)。环状GMP-AMP合酶(cGAS)是先天免疫系统中的一种关键信号蛋白，它可以感知细胞中漂浮的DNA。如果cGAS确实检测到外来物的存在，它会激活一条分子路径来击退入侵者。
然而，由于HIV-1病毒是一种RNA病毒，它产生的DNA非常少——事实上，如此之少，以至于科学家们不明白CGA和先天免疫系统是如何检测到它并将其与我们自己的DNA区分开来的。
斯克里普斯研究中心的科学家发现，先天免疫系统需要两步安全检查才能激活对抗HIV-1病毒。第一步涉及一种必需蛋白-聚谷氨酰胺结合蛋白1 (PQBP1) -在它进入细胞并能够复制之前识别HIV-1外壳。然后PQBP1对病毒进行包裹和修饰，充当召唤CGA的警报信号。一旦病毒外壳开始分解，cGAS就会激活额外的免疫相关途径来对抗病毒。
研究人员最初惊讶地发现，针对HIV-1的先天免疫激活需要两步，因为大多数其他DNA编码病毒只在一步中激活CGA。这与使用双因素身份认证的技术概念相似，例如要求用户输入密码，然后回复确认电子邮件。
这种两部分机制也为疫苗接种方法打开了大门，这种方法可以利用PQBP1修饰分子后，在病毒开始在宿主细胞中复制之前启动的免疫级联。
“虽然适应性免疫系统一直是艾滋病毒研究和疫苗开发的主要焦点，但我们的发现清楚地表明了先天免疫反应在检测病毒方面发挥的关键作用，”该研究的第一作者、昌达实验室的高级研究员寒柔·尤博士说。“在PQBP1修饰病毒衣壳之后，病毒能够将其自身插入宿主基因组并复制之前，通过调节这一两步过程中的狭窄窗口，有可能开发出新的针对HIV-1的佐剂疫苗策略。”
通过阐明先天免疫系统的工作方式，这些发现也阐明了我们的身体如何应对其他自身免疫或神经退行性炎症疾病。例如，PQBP1已被证明与tau -阿尔茨海默病中失调的蛋白质-相互作用，并激活相同的炎症cGAS途径。研究人员将继续调查先天免疫系统如何参与疾病的发病和发展，以及它如何区分自身和外来细胞。