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辉瑞向左、盐野义向右:新冠口服药怎么了?

21新健康

2022-06-24 21:59广东

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来源丨21新健康(Healthnews21)原创作品

作者/季媛媛

编辑/徐 旭

图片/图 虫

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近日的新冠口服药市场形势可以用“几家欢喜几家愁”来概括。

一方面,日本药企盐野义新冠口服药S-217622在日本被暂缓批准,辉瑞新冠口服药Paxlovid被指“专利侵权”;另一方面,国产新冠口服药加速冲刺,君实生物已就药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作向国家药品监督管理局药品审评中心递交新药上市许可申请前沟通交流会议申请。此外科兴制药新冠小分子口服药临床试验注册申请获受理。

据西南证券统计,全球已有3款新冠口服药上市,其中辉瑞的Paxlovid已在中国获批上市;1款药物提交NDA,10款药物处于临床III期(包括老药新用,其中3款药物获得紧急使用授权)。国内研发进展最快的分别为处于III期临床的君实生物的VV116、真实生物的阿兹夫定和开拓药业的普克鲁胺。如今科兴制药加速入局,新冠口服药市场再迎竞争者。

日前,甫康药业CEO沈孝坤对21世纪经济报道记者表示,从2020年新冠肺炎疫情开始持续到现在,我们其实一直在不断的在加快小分子药物的研发。我们也希望国家加强小分子药物的研发,这也是由于我们无法预知未来是否还会有新的变异株出现,甚至未来是否还会有更严重的致死率较高的病毒出现。

盐野义被暂缓批准、辉瑞遭遇不断

据6月23日报道,日本厚生劳动省专门小组决定暂不判断是否批准盐野义制药研发的新冠病毒口服药S-217622,而是继续审议。焦点在于是否适用5月新设的紧急批准制度,但由于意见不一,未能得出结论,仅称“需要进一步谨慎讨论”。专门小组将与最快7月召开的药事小组会共同进行公开审议。

盐野义公布的临床试验中期阶段结果显示,每天服用1次药物、服用5天的小组人员病毒量呈现减少。然而在头痛、恶心等12种症状的改善情况综合评估中,与服用安慰剂的小组并无明显区别。据日本厚生劳动省介绍,有参加者给予肯定称“病毒量减少,(显示传播能力的)有效再生数有望降低”,另一方面也有严厉意见称“未显示临床症状有所改善”。

S-217622是有抑制病毒增殖作用的抗病毒药物。盐野义2月在日本申请批准,5月下旬申请适用紧急批准制度。日本政府已与盐野义达成基本协议,若能获批将采购100万个疗程。

据21世纪经济报道记者了解,盐野义制药此款口服药S-217622是一款3CL蛋白酶靶点的抗病毒药物。所谓3CL蛋白酶(3C-likeprotease,3CLpro)是病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶。基于此,3CL蛋白酶抑制剂的作用机制为:通过干扰病毒自身的复制来达到消灭病毒的效果。

根据其公布S-217622的 II/III期临床试验IIa期部分数据显示,服用低剂量S-217622的患者在第6天核酸检测时,结果全部呈阴性(<0.8 Log10 ( TCID50/mL ) )。服用高剂量S-217622的患者核酸检测结果也比安慰剂对照组有更好表现。也是基于该数据,野义制药公司的口服药被认为服用5天之后的第6天检测,100%的人身上的新冠病毒已经完全消失。

不过对此疗效,有病毒学专家表示,把IIa期试验中的核酸检测结果全部呈阴性等同于“治愈率达100%”完全是个非常不科学且不负责任的说法;该试验IIa期的主要临床终点即为病毒滴度相比于基线的变化,即,关注病毒滴度是如何下降的,换言之,其试验就是要持续到病毒滴度低于设定值(<0.8 Log10 ( TCID50/mL ) )为止,也就是“怎么都会出现100%阴性”的结果,因此“强调这个毫无意义”。

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同样属于3CL蛋白酶抑制剂,辉瑞在2021年公布的研究性新型COVID-19口服抗病毒候选药物Paxlovid研究结果,中期分析显示,该药物将高危新冠患者住院和死亡风险降低了89%。这一数据甚至好于新冠中和抗体,显著优于默沙东Molnupiravir。

不过,近来辉瑞新冠口服药Paxlovid也是遭遇不断。

6月15日,辉瑞在官网发布公告,新冠口服药Paxlovid一项名为EPIC-SR的II/III期临床研究失败。

EPIC-SR是一项评估针对未接种疫苗的成年人、具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人的研究。简单来说,就是对于一般风险人群的研究。虽然辉瑞一直在努力开拓更多的适应症,但遗憾的是多以失败告终。

此外,关于Paxlovid的疗效也开始不断遭受质疑。4月份以来,不少媒体报道,一些使用过Paxlovid的患者在转阴后“复阳”。近日,全球著名华人医学科学家、70岁的艾滋病学家何大一服用辉瑞新冠口服药治疗出现“复阳”的经历,更是引发全球关注。

与此同时,因涉嫌新冠口服药专利侵权,辉瑞近日更是遭Enanta Pharmaceuticals公司起诉。Enanta公司指出,辉瑞在Paxlovid的制造设计中使用的抗病毒3CL蛋白酶抑制剂候选药物,涉嫌故意侵犯Enanta公司的专利,尤其是EDP-235,Entanta公司早在2021年初就已经将其确定为COVID-19研发项目的先导化合物。而辉瑞COVID-19抗病毒药物Paxlovid的主要成分nirmatrelvir是一种SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制剂。

此外,Enanta特别指出,其并不打算诉求辉瑞立刻停止Paxlovid的分销或就相关事宜提起诉讼,因为该公司认识到Paxlovid对于控制当前疫情的重要性。不过,Enanta也强调,辉瑞的侵权行为已经并将持续损害Enanta的合法权利,因此Enanta完全有权获得相应的赔偿金,Enanta也正在为辉瑞的故意侵权行为和与此问题相关的其他经济赔偿寻求三倍损害赔偿。目前,对此事件,辉瑞尚未给予任何回复。

国产小分子口服药进展如何?

就在盐野义和辉瑞3CL蛋白酶靶点的新冠口服药连连受挫之际,国产小分子口服药的研发在加速。

根据6月23日科兴制药发布的公告,公司与深圳安泰维生物医药有限公司合作开发的新冠小分子口服药SHEN26胶囊临床试验注册申请获得国家药品监督管理局受理。

SHEN26是一款新型冠状病毒聚合酶(RdRp)抑制剂,可以通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒效果。临床前研究显示,SHEN26在体内外都表现出显著的抗SARSCoV-2作用,对新冠病毒及其变异株的抑制活性显著,对原始株和已知重要变异株均表现出抗病毒活性;同时药物机制明确,口服生物利用度好,在动物重复给药上安全性好,无致突变风险,无脱靶效应。

目前国内布局新冠口服药的企业不断增多,不过国内尚未有自主研发的新冠口服药获批上市。根据21世纪经济报道记者梳理,国内布局新冠口服药物的企业超过10家,包括君实生物、真实生物、开拓药业、先声药业、前沿生物、众生药业、广生堂药业、歌礼制药、云顶新耀、科兴制药等,国产新冠口服药市场将迎来白热化的竞争。

其中进展较快的主要有君实生物、真实生物和开拓药业。

据21世纪经济报道记者了解,君实生物已就药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作向国家药品监督管理局药品审评中心递交新药上市许可申请前沟通交流会议申请。如经沟通交流,药审中心认为现有研究数据满足药品上市许可的技术要求,公司将提出VV116药品上市许可申请,即按照药品注册申报资料要求向药审中心提交VV116相关研究资料。

开拓药业方面对21世纪经济报道记者表示,对于普克鲁胺的上市进展,目前正与中国、美国和其他国家和地区的监管机构关于紧急用药EUA许可沟通正在进行中。

目前全球在研新冠口服药作用机制方面,除了以辉瑞为代表的3CL蛋白酶靶点外,另外就是以默沙东Molnupiravir为代表的RdRp抑制剂,全球共有9个在研的新冠口服RdRp抑制剂中1个已经上市,3个处于三期临床阶段。除了这两个成功的靶点机制外,国内还有雄激素受体(AR)拮抗剂这个作用机制,其中代表是开拓药业的普克鲁胺。

目前疫情尚未完全终结,国内还需要有自主知识产权并且安全性和有效性高的新冠口服药。

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