前言
一年一度的肿瘤领域学术盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2022年6月3日-7日在芝加哥以线上结合线下的形式举办，公布了多项重磅研究的最新研究结果。RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异甲状腺癌的研究数据再次更新，进一步夯实普拉替尼在该患者人群中的循证医学证据和治疗优势。医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院王宇教授对此次ARROW研究中RET变异甲状腺癌人群更新数据进行解读。
专家简介
王宇教授
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会第四届常务理事
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会中青年委员会副主委
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会后任主委
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
上海市抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会委员、秘书长
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员
ARROW研究是一项全球多中心、多队列、开放标签I/II期临床研究，旨在探索普拉替尼治疗RET变异的局部晚期或转移性实体瘤的安全性及有效性1。该研究纳入了来自13个不同国家和地区的经治/初治RET突变甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合甲状腺癌患者。在2021年6月，普拉替尼治疗RET变异晚期甲状腺癌的全球人群结果已在《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）杂志重磅发布。本次ASCO报道再次更新了ARROW研究中RET突变MTC和RET融合人群的客观缓解率（ORR）、中位疾病缓解持续时间（mDoR）及中位无进展生存期（mPFS）等数据。
表1. ITT人群和疾病可评估人群的ORR和DoR结果
普拉替尼治疗RET突变MTC患者疗效确切，患者持久获益
更新结果显示，普拉替尼治疗RET突变多激酶抑制剂（MKI）经治MTC患者的ORR达54.1%，mDoR为21.7个月，18个月DoR率为67.2%（疾病可评估人群，n=61）。意向治疗（ITT）人群中位PFS达24.9个月。
图1. RET突变MTC经治患者靶病灶缓解情况
图2. RET突变MTC人群PFS结果
在RET突变初治MTC患者中，普拉替尼的ORR达77.4%（疾病可评估人群），4例患者达完全缓解（CR），mDoR尚未达到，18个月DoR率为74%，mPFS尚未达到2。
图3. RET突变MTC初治患者靶病灶缓解
经治和初治人群瀑布图显示，RET M918T为主要突变类型，其次为富含半胱氨酸结构域突变，无论RET突变类型，均观察到缓解。
普拉替尼治疗RET融合甲状腺癌强效缓解，为碘难治患者提供新选择
此次更新结果中，RET融合甲状腺癌人群由既往的11例扩展至21例，所有患者为经治患者，43%的患者既往为≥3线以上治疗，43%患者伴有脑转移。结果显示，普拉替尼的ORR达89.5%，mDoR为17.5个月，18个月DoR率达42.8%（疾病可评估人群）。ITT人群中位PFS达19.4个月2。
图4. RET融合甲状腺癌患者靶病灶缓解情况
普拉替尼治疗RET变异甲状腺癌耐受性良好
在安全性方面，普拉替尼整体耐受性可控可管理，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为谷草转氨酶升高、贫血、高血压和白细胞计数下降等2。2021年美国甲状腺协会（ATA）年会公布的中国人群数据显示，普拉替尼在中国人群中的安全性与全球人群一致，无患者因TRAEs而停止治疗或死亡3。
专家点评
践行甲状腺癌“精准诊疗”理念，加强RET基因检测意识
近年，甲状腺癌的发病率在全球范围内呈迅速增长态势，其中我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长4。据世界卫生组织（WHO）统计，我国2020年甲状腺癌新发病例约22.1万例5。随着基因检测技术的更新迭代，肿瘤治疗逐渐由以病理分型为基础向以分子分型为指引的阶段迈进。通过对甲状腺癌的进一步探索，研究者们发现RET基因是甲状腺癌重要的驱动基因，存在RET变异会严重影响患者预后。几乎所有遗传性MTC和约50%的散发性MTC均存在RET突变，约10%-20%的PTC患者存在RET融合，并有19.4%的碘难治性PTC存在RET/PTC重排6-7。国内外指南均推荐MTC、DTC患者进行RET基因检测，以指导个性化诊疗方案的制定与预后评估8。基于ARROW研究，我国国家药品监督管理局（NMPA）已于2022年3月批准普拉替尼用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型MTC成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。这一获批将改变我国甲状腺癌诊疗现状，践行“精准诊疗”理念，点燃RET变异甲状腺癌患者生命之火。
普拉替尼治疗晚期RET变异甲状腺癌已成诊疗规范，填补临床需求
在特异性靶向药物问世前，MKI是甲状腺癌系统治疗的重要支柱。但MKI在发挥疗效的同时，“靶外”作用易导致不良反应，继而引发剂量减少或停药，影响患者的生活质量与临床获益1。因此，甲状腺癌诊疗仍存在巨大的临床未满足需求。
本次ASCO更新数据显示，普拉替尼在治疗RET变异甲状腺癌患者中持续表现出良好的疗效与可控的安全性。经治RET突变MTC人群的PFS达到24.9个月，DoR达到21.7个月，初治人群中位PFS和DoR仍未达到，并已有4例CR的患者，这提示我们RET突变MTC患者一线使用普拉替尼获益会更多。另外，研究中纳入的MTC患者除了RET M918T突变，还有半胱氨酸结构域突变、V804X等多种类型，瀑布图结果显示，无论RET突变类型，均观察到肿瘤缓解。
对于碘难治RET融合甲状腺癌，目前已有报道显示，存在RET融合患者预后较差，常与患者发生复发、远处转移密切相关，无疾病生存期（DFS）更短。本次报道RET融合患者样本量扩大到21例，并且患者均为经治患者，43%的患者既往为≥3线以上治疗，43%患者伴有脑转移，ORR仍达89.5%，疗效惊艳，不论RET融合类型，均观察到肿瘤缓解，中位PFS达19.4个月。之前的报道结果显示，普拉替尼治疗RET融合患者中位至首次缓解时间为1.9个月，有望为该人群带来快速、持久的疾病缓解。
普拉替尼以其确切的临床优势已被纳入多项权威诊疗指南，包括中国抗癌协会发布的《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》、《NCCN甲状腺癌指南》、《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南(2021)》、《甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识2021版》等，成为了我国甲状腺癌规范化治疗的重要组成部分8-11。
甲状腺癌靶向治疗未来仍需更多探索
目前已有大量研究证实，靶向药物可提高甲状腺癌患者的预后，延长患者无进展生存期，未来“精准诊疗“仍需更多探索，包括术前应用新辅助治疗局晚期患者，使之获得手术的机会。期待靶向联合免疫治疗、靶向联合碘治疗等方案产生更多临床数据，造福更多甲状腺癌患者。
参考文献：（向上滑动阅览）
1.Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):e4]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):491-501.
2.Aaron S. Mansfield, Vivek Subbiah, Martin Schuler, et al. Pralsetinib in patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer: updated data from the ARROW trial. 2022ASCO Poster72.
3.90th Annual Meeting of the American Thyroid Association (oxfordabstracts.com) https://virtual.oxfordabstracts.com/#/event/2083/submission/446
4.中华人民共和国国家卫生健康委员会.甲状腺癌诊疗指南（2022年版）.
5.http://gco.iarc.fr
6.Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8(7):836-849.
7.Romei C, Ciampi R, Faviana P, et al. BRAFV600E mutation, but not RET/PTC rearrangements, is correlated with a lower expression of both thyroperoxidase and sodium iodide symporter genes in papillary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2008;15(2):511-520.
8.罗定远,廖健伟.甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版）[J].中华普通外科学文献(电子版),2022,16(01):1-8.
9.中国抗癌协会. 中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌.
10.中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南(2021).
11.NCCN甲状腺癌指南2022年V2版
END