一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间2022年6月3日-6月7日召开。胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）的治疗一直是热点所在，近年来，该领域的治疗策略已经从化疗逐步发展为靶向治疗、免疫治疗或联合方案治疗，同时，细胞免疫疗法（CAR-T）、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体等新型治疗策略也熠熠生辉。本次会议中，有两项研究分别对Claudin18.2（CLDN18.2） CAR-T细胞CT041¹和HER2靶向双特异性抗体KN026²进行了探索，研究来自北京大学肿瘤医院的齐长松教授和中国人民解放军总医院第五医学中心的徐建明教授。医脉通将研究结果整理如下，以飨读者。
CT041对晚期GC/GEJC患者的安全性、耐受性和疗效分析：CT041-ST-01试验的初步结果
研究背景
CLDN18.2通常表达于胃黏膜的紧密连接中，有研究证实，该蛋白在GC/GEJC中同样存在较高的表达水平，目前该靶点已成为GC/GEJC领域备受关注的治疗靶点之一。CT041是一种CLDN18.2靶向CAR-T细胞疗法，一项I期研究表明，CT041在CLDN18.2阳性经治型晚期GC/GEJC患者中表现出了良好的耐受性和显著的临床疗效。研究者进行了一项Ib/II期研究CT041-ST-01，并在此报告CT041在GC/EGCJ患者中的初期结果。
研究方法
这是一项开放标签、多中心、Ib/II期研究，旨在评估CT041对CLDN18.2阳性经治型晚期GC/GEJC患者的安全性、耐受性和疗效。该研究包括剂量递增/剂量扩展阶段（Ib期试验）和安全性/疗效验证阶段（II期试验）。在Ib期试验阶段，研究者通过3+3研究设计对2.5*10⁸和3.75*10⁸这两种用药剂量进行了评估，该阶段的主要目的是评估CT041的安全性、耐受性，并确定II期研究的推荐用药剂量（RP2D）。数据截止于2021年12月22日。
研究结果
从2020年11月至2021年5月，研究的Ib期阶段共纳入14例GC/GEJC患者。患者中位年龄为44.5岁（范围为23岁-71岁），85.7%的患者曾接受2线治疗，14.3%的患者至少接受过3线治疗；57.1%的患者具有≥3个器官转移，92.9%的患者确诊腹膜转移；64.3%的患者为印戒细胞癌。其中3例患者以3.75*10⁸这一剂量进行了治疗，另外11例患者的治疗剂量为2.5*10⁸，治疗最多持续三次。
研究中，最常见的≥3级不良事件是与淋巴细胞耗竭相关的血液学毒性。未观察到剂量限制性毒性、治疗相关死亡、神经毒性或胃肠道毒性。患者所发生的细胞因子释放综合征（CRS）多为1级或2级，1例患者发生4级CRS并完全恢复。在数据截止时，14例患者中的8例实现部分缓解（PR），2例实现疾病稳定（SD）。患者中位随访时间为8.9个月（95%CI 5.91，NE），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI 1.9，7.4），中位总生存期（OS）为10.8个月（95%CI 5.1，NE），7例患者在最后一次随访中仍然生存。
研究结论
该研究的初步结果表明，对于经治型晚期GC/GEJC患者，CT041的安全性和耐受性可控且疗效较佳。本研究的II期试验正在进行中，将对CT041的临床获益做进一步评估。
经治型HER2阳性晚期GC/GEJC患者中KN026单药治疗的疗效和安全性评估
研究背景
晚期GC/GEJC患者的二线及后线治疗结果普遍不佳，如何改善这一现状是目前研究的探索重点，KN026是一种新型HER2靶向双特异性抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合而成，可同时靶向HER2的近膜结构域（IV）和二聚化结构域（II）。KN026在临床前研究和I期研究中表现出了良好的抗肿瘤疗效，在此，研究人员报告了KN026单药在经治型HER2阳性晚期GC/GEJC患者中的疗效和安全性。
研究方法
这是一项多中心、单臂、开放标签、双队列II期研究，研究人员将经治型晚期GC/GEJC患者分为HER2高表达队列（IHC 3+或IHC 2+ISH+，队列1）或HER2低表达队列（IHC 1+/2+ISH-或IHC 0/1+ISH+，队列2）。KN026以10mg/kg QW或20mg/kg Q2W或30mg/kg Q3W的剂量静脉给药。主要终点为研究人员根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DoR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
2021年10月29日数据截止时，研究共纳入45例患者，其中39例进行了疾病缓解情况评估，队列1为25例，队列2为14例。
队列1患者的ORR为56%（95%CI 35%-76%），其中14例患者为PR；中位DoR为9.7个月（95%CI 4.2-NE）。患者的中位随访时间为14.7个月（95%CI 9.4-16.5），中位PFS为8.3个月（95%CI 4.2-11.4），中位OS为16.3个月（95%CI 11.0-NE）。队列1中，既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者（n=14），其临床获益情况如表1所示。
表1 队列1中既往接受曲妥珠单抗治疗患者的结果分析
队列2患者的ORR为14%（95%CI 2%-43%），中位DoR为6.2个月（95%CI 3.2-NE）。患者的中位随访时间为27.5个月（95%CI 4.1-NE），中位PFS为1.4个月（95%CI 1.4-4.1），中位OS为9.6个月（95%CI 3.5-14.9）。
共37例患者出现KN026相关不良事件（TRAE），最常见的任意级别TRAE为天冬氨酸转氨酶升高（27%）、丙氨酸转氨酶升高（20%）、皮疹（16%）、贫血（16%）和输液相关反应（16%）。4例患者发生了5次3级TRAE，包括输液相关反应、肾积水、输尿管狭窄、血压升高和肝功能异常，未发生4级或5级TRAE。
研究结论
对于经治型晚期GC/GEJC患者，KN026单药疗法表现出了较好的疗效，且其毒性可控，需要进一步的研究对该疗法进行后续评估。
参考文献： 1. Changsong QI, et al. Safety, tolerability, and preliminary efficacy results in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma from a phase Ib/II study of CLDN18.2 CAR T-cell therapy (CT041). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4017) 2. Jianming Xu, et al. A phase II study evaluating KN026 monotherapy in patients (pts) with previously treated, advanced HER2-expressing gastric or gastroesophageal junction cancers (GC/GEJC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4040)
编辑：游士
排版：游士
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