一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间2022年6月3日-6月7日召开。当地时间5月26日，ASCO官网公布了大部分摘要内容。一线免疫治疗目前是无驱动基因非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择之一，免疫治疗耐药后的治疗选择仍需探索。在今年ASCO大会口头报告专场，研究者公布了免疫治疗耐药患者的两项关键研究结果。详情如下：
Lung-MAP非匹配子研究S1800A：明显改善ICI耐药患者总生存期（OS）
背景：
大多数晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 会对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗产生获得性耐药。ICI 耐药之后的治疗选择是目前主要未被满足的需求。ICI+VEGF/VEGF受体抑制剂可通过免疫调节作用在多个瘤种中显示出获益。Lung-MAP研究评估了帕博利珠单抗+雷莫芦单抗在既往接受过ICI治疗的晚期 NSCLC 中的疗效和安全性，在2021 ASCO大会上已公布过患者特征和和安全性结果。
方法：
S1800A 是一项随机 II 期试验，纳入不符合生物标志物匹配亚组研究条件且对ICI 产生获得性耐药的患者，定义为既往 ICI 治疗至少 84 天，治疗期间或治疗后出现疾病进展 (PD)。符合条件患者基于含铂双药治疗（序贯或联合ICI ）进展、ECOG PS 为 0-1。分层因素包括PD-L1表达水平、组织学和在标准治疗组(SOC)中是否有意愿接受雷莫芦单抗。入组患者随机分配至帕博利珠单抗+雷莫芦单抗（P+R，联合组）或 SOC（研究者选择多西他赛+R；多西紫杉醇、培美曲塞、吉西他滨）。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括治疗反应、缓解持续时间、研究者评估的无进展生存期（PFS）和毒性。
结果：
2019 年 5 月 17 日至 2020 年 11 月 16 日期间，共纳入166例患者，137例患者符合条件，联合组和标准治疗组分别有69例和68例患者（[45 +R，23 w/o R）。不合格条件的主要原因是 ICI 或化疗后未发生PD（两组各6例）、经过一线以上ICI治疗（联合组2例）、因毒性终止（标准治疗组2例）或缺乏可测量病灶（标准治疗组和联合组各1例）。与标准治疗组相比，联合组的OS明显改善（HR=0.61 [0.38-0.97]，单侧 P值 = 0.019），联合组和标准治疗组的中位OS分别为15个月和11.6个月。两组的PFS无明显差异（HR=0.86 [0.57-1.31]，单侧 P 值 = 0.25），联合组和标准组的中位 PFS分别为4.5个月和5.2个月。两组的 客观缓解率（ORR）无差异（P=0.28）。在大多数亚组中都可观察到联合组的OS 获益。
结论：
与标准治疗相比，在既往接受过化疗和免疫治疗的晚期 NSCLC 患者中，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗可明显改善OS。既往研究（Rittmeyer 等人 Lancet 2017）也报道过OS获益与ORR 和 PFS获益不一致的情况。这是目前为止首个无化疗方案的二线免疫治疗方案，研究证明，与Lung-MAP研究的标准方案（包括多西他赛和雷莫芦单抗）相比，免疫治疗显示出生存获益。临床试验信息：NCT03971474。
强强出击：ICI+VEGFR用于经ICI治疗进展患者初显效
背景：
卡博替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可调节或促进免疫微环境而增强ICI的抗肿瘤活性。COSMIC-021研究是一项Ib期研究，旨在评估晚期实体瘤中卡博替尼+阿替利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效。在COSMIC-021研究中，卡博替尼+阿替利珠单抗在既往接受过 ICI 治疗的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（队列 7）（Neal. ASCO 2020. Abstr 9610）。今年ASCO大会上，研究者公布了扩增队列7结果和仅卡博替尼在探索性队列 20 (C20) 中的结果。
方法：
符合条件患者为无EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E突变、既往一种ICI治疗进展且仅接受过2线以内系统治疗、既往未接受VEGFR TKI。入组患者接受卡博替尼（40 mg PO QD）+阿替利珠单抗（1200 mg IV Q3W） (C7) 或仅接受卡博替尼治疗（60 mg PO QD）(C20)。主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的ORR。其他终点包括安全性、缓解持续时间 (DOR)、PFS 和OS。第一年每6周进行CT/MRI 扫描，之后每12周进行评估。
结果：
分别有81例 和 31例患者接受卡博替尼+阿替利珠单抗（C+A）和卡博替尼（C）治疗。基线特征如下：中位年龄分别为67 岁、70 岁，男性患者占比57%、58%，ECOG PS 评分1患者占比分别为64%、71%，肝转移患者占比分别为21%、23%，对既往ICI治疗无效（进展进展 [PD] 作为最佳反应）患者分别占32%、45%，中位既往系统治疗数分别为3、3。截至 2021 年 11 月 30 日，卡博替尼+阿替利珠单抗组和卡博替尼组 的中位随访时间分别为24.7（10.7、42.8）和 21.5（17.3、27.6），两组中仍有6例 (7%) 和 1例患者 (3%) 接受研究治疗。观察到联合组和卡博替尼组的ORR分别为19%和6%。两组中最常见治疗相关不良事件 (TRAE) 分别包括腹泻（40% vs 42%）、恶心（22% vs 45%）、食欲下降（25% vs 26%） 、呕吐（14% vs 23%）和疲劳（28% vs 19%）；3/4 级 TRAE 发生率为 44% 和 52%，每个队列均有1例 5 级 TRAE（肺炎 [联合组] 和胃溃疡出血 [卡博替尼组]）。
结论：
卡博替尼+阿替利珠单抗在既往接受过 ICI 治疗的NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。一项3期CONTACT-01研究（NCT04471428) 正在进行中，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗对比多西他赛治疗经ICI和含铂化疗进展患者的疗效和安全性。临床试验信息：NCT03170960。
参考文献：
1.Abstract 9004.Overall survival from a phase II randomized study of ramucirumab plus pembrolizumab versus standard of care for advanced non–small cell lung cancer previously treated with immunotherapy: Lung-MAP nonmatched substudy S1800A. 2022 ASCO.
2.Abstract 9005.Oral Abstract Session Cabozantinib (C) plus atezolizumab (A) or C alone in patients (pts) with advanced non–small cell lung cancer (aNSCLC) previously treated with an immune checkpoint inhibitor (ICI): Results from Cohorts 7 and 20 of the COSMIC-021 study. 2022 ASCO
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