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艾拉莫德联合tsDMARD治疗RA合并干燥综合征的案例分享。
当前，靶向治疗风头正盛，为人津津乐道。各种靶向药物争相问世，研究探索不断深入，临床地位更是扶摇直上，许多人因此将靶向药物视为“最后的救命稻草”——但真的是这样吗？靶向治疗的出现虽然带来了重大的医学突破，但它们并非“神药”，面对机制复杂的疾病，靶向药物“单打独斗”难成气候。联合/加用其他传统治疗药物，可能是未来发展的大趋势。
类风湿关节炎（RA）是一种病因、机制均十分复杂多样的自身免疫疾病，可累及全身多脏器和系统，并继发其他多种疾病，如风湿免疫疾病、心血管疾病、代谢综合征等，这使得其治疗愈加复杂。如果靶向药物效果不佳，如何进一步提升疗效？本期，湖南省邵阳市中心医院刘明教授将分享一例使用小分子靶向药治疗却应答不足的RA合并干燥综合征（SS）患者，加用艾拉莫德（IGU）治疗的病例。
案例详情
▎基本情况：女性，53岁。
▎主诉：反复多关节肿痛伴晨僵6月，口干、眼干4月。
▎体格检查：龋齿，双腕、双手近端指间关节梭形肿胀、压痛，双肘关节压痛。
▎辅助检查：
血常规、肝肾功能正常。红细胞沉降率（ESR） 90.5 mm/h ↑、C反应蛋白（CRP）69.5 mg/l ↑；抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体 92 U/ml ↑、类风湿因子（RF）460 IU/ml ↑、IgG 23.5 g/l ↑；抗核抗体（+）、抗SSA（+）；
双手腕超声：双腕滑膜炎、双手滑膜炎、双手骨侵蚀；
下唇腺活检：局灶性淋巴细胞性唾液腺炎，灶性指数为2；
双眼Schirmer试验（+）；
高分辨率CT（HRCT）：肺部少许蜂窝状阴影、网格影；
乙肝三对+丙肝抗体：阴性。
▎诊断：类风湿关节炎，继发干燥综合征和间质性肺炎。
▎疾病活动度评估：关节肿胀计数（SJC）12、关节压痛计数（TJC）14；患者对疾病的总体评估（PGA）：51分（分值范围为0-100分）；DAS28-CRP 6.75，DAS28-ESR 6.93（高疾病活动度）；干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）评分：6分。
▎治疗经过：
「阶段1」
予塞来昔布+托法替布（TOF）+羟氯喹（HCQ）+白芍总苷（TGP）治疗，治疗3月后复查（表1）：炎症指标虽有所下降，但仍显著高于正常值范围；自身抗体水平高；关节肿胀和压痛持续存在；口干、眼干未缓解，ESSDAI疾病活动度较高（6分）；DAS28-ESR和DAS28-CRP评分提示RA仍处于高疾病活动度状态（图1）。
图1：阶段1复查评估
「阶段2」
因患者多种疾病尚未得到有效控制，故在此前用药方案的基础上，加用IGU（25mg po bid）。治疗3月后复查（表1），结果示：炎症指标显著下降，已处于正常值范围；自身抗体水平偏高，但较前已有大幅度下降；关节体征显著改善，口干和眼干症状明显缓解；ESSDAI评分较前明显降低（6→3分），DAS28-CRP评分提示RA临床缓解，而DAS28-ESR评分处于临床缓解和低疾病活动的临界值（图2），即多种疾病的疾病活动评分在加用IGU治疗后均显著下降。
图2：阶段2复查评估
表1：患者随访疗效
病例总结
1、生物制剂（bDMARDs）/小分子靶向药（tsDMARDs）联合IGU能更好地改善RA关节症状、炎症指标以及自身抗体水平，显著降低疾病活动度，并对患者继发性SS具有治疗改善作用，可明显缓解SS口干、眼干症状，显著降低ESSDAI评分；
2、长期随访显示，IGU安全性良好，未见明显的不良反应的发生。
讨论与思考
在过去几年间，RA治疗药物的开发十分火热，特别在靶向药物领域——许多靶向药物研发成功，已广泛应用于临床。
靶向药物作为经典传统治疗药物一线治疗后的后线治疗选择，一直以来被寄予了极大的期望。对于疾病较严重或难治性病例，临床中更是将靶向药物提升至一线用药，以期快速诱导疾病缓解。但靶向治疗目前无法完全替代传统治疗——许多患者对靶向治疗仅“部分应答”，例如，虽30%-50%的RA患者在使用bDMARDs治疗后可实现临床缓解，但剩下的大部分患者疗效并不令人满意[1]。
2013年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）相关指南指出，如果使用bDMARDs无法达到治疗目标，则可换用另一种bDMARD或通过添加传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）来寻求临床缓解[2]。因此，对于使用靶向药物应答不足者，在原有治疗的基础上，加入其他传统治疗药物或可实现增效作用，补足靶向药物某些方面疗效的缺失。
再者，在某些情况下，加入传统治疗药物还可抵消部分靶向药物的不足之处，如减少生物制剂抗药抗体的形成，保证疗效的持久发挥[3]。此外，继发性疾病的发生以及合并症的存在也可能对靶向药物疗效的发挥产生影响。因此，添加治疗作为一种治疗策略，常被用于对靶向药物治疗反应不充分的RA患者，以帮助其实现临床缓解。
如何为b/tsDMARDs寻找合适的“搭档”呢？IGU是一种多靶点新型csDMARD，具有抗炎镇痛、免疫调节及骨保护等多重作用。既往研究表明，作为单药治疗时，IGU的疗效与其他经典csDMARDs相似，如MTX或SASP[4-5]；此外，对bDMARDs反应不充分的活动性RA患者，加用IGU治疗也可促进其实现临床缓解的进程——已有不少研究验证了IGU对靶向药物的增效作用[1, 6-8]：
一项回顾性研究分析显示，对bDMARDs治疗24周及以上仍反应不充分的RA患者，加用IGU继续治疗24周，DAS28-ESR平均评分可由基线时3.45 ± 0.92显著下降至第24周时的2.85 ± 1.13（P<0.001），38.3%的患者达到临床缓解，总能量多普勒（PD）评分由基线8.7 ± 6.1降至5.5 ± 5.0 (P<0.001） [1]；
另一项多中心回顾性研究，针对使用托珠单抗（TCZ）或肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNF-αi）应答不佳的RA患者，评估其加用IGU治疗24周的疗效。结果显示，TCZ组和TNF-αi组在加用IGU治疗后临床疾病活动指数（CDAI）大幅下降，ΔCDAI值分别为-9.0和-4.3（两组与基线相比，P值均为0.002） [6]。
与此同时，我们还注意到，IGU具有可耐受的安全性，在多个bDMARDs加用IGU治疗RA的临床研究中，仅有少数不良反应发生，程度较轻微，一般可自行或采取措施后逐渐缓解[4, 9]。
实际上，IGU疗效并不仅仅局限于RA。基于IGU对B细胞亚群以及免疫球蛋白分泌的调节作用，许多研究还证明，IGU对SS同样具有显著疗效，可缓解SS患者疾病症状（如口干、眼干）、降低疾病活动度（ESSDAI），并改善多项血清学指标[10-18]；而间质性肺病（ILD）作为RA和SS患者最常见肺部并发症，可继发于RA或SS，严重影响患者生活质量和整体预后。大量临床研究以及临床实践经验亦表明，IGU在ILD治疗中具有潜在益处，可缓解肺部炎症和纤维化，稳定或改善患者肺功能[19-24]。
回到本案例，患者RA诊断明确，继发SS和ILD，属于多病并存的状态。患者RA及SS相关症状明显，且RA处于高疾病活动状态，初次予以小分子靶向药TOF联合经典抗炎药塞来昔布、抗疟药HCQ以及中成药TGP治疗，治疗效果欠佳——患者各项疾病指标的改善缓慢，疾病活动度评估仍为高度活动；综合上述研究发现和临床实践累积的经验，我们在原有治疗方案上加用IGU治疗，患者的病情得到了快速而明显的改善：一方面，原发病RA实现临床缓解，炎症指标显著下降、关节体征得到改善；另一方面，继发性SS的相关症状缓解，疾病活动评分明显下降，印证了IGU对SS的治疗缓解作用。
从这个案例中的诊疗过程中，我们可以看到IGU添加治疗对于b/tsDMARDs应答不佳的活动性RA合并SS患者是一种非常有效且安全的治疗策略，可快速实现多种疾病的缓解和改善。
专家简介
刘明 教授
医学硕士，副主任医师
湖南省科协“十一大”代表
亚太风湿病联盟第一届青年委员会会员
湖南省医学会第一届血管炎学组委员
湖南省健康服务业协会风湿免疫分会理事
邵阳市风湿免疫学会委员
邵阳市中心医院住培责任导师
在国内外期刊上发表专业论文多篇，主持市科技项目1项
参编专著1部
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