2021 年 2 月，美国初创公司 (以下简称 Orna) 以 1 亿美元的融资走出隐匿模式，并成为全球首家利用环状 RNA 技术（circRNA）开发新疗法的公司。
此后，由美国知名风险投资机构 Flagship Pioneering 孵化的 、国内的、等环状 RNA 公司纷纷亮相。
近日， 在 ASGCT 2022 上公布了其主要项目和相关平台的一些数据。验证了该公司的 oRNA 技术和 LNP 递送平台，在小鼠模型中证明了其肿瘤抑制和根除能力，并有望转化到非人类灵长类动物和患者。
开发了一种线性 RNA 分子，称为 oRNA，可以进行高效的自催化环化。与传统的线性 mRNA 疗法相比，环状 RNA 可以简化生产、增加蛋白质表达和免疫静息；新合成的 oRNA 分子会被紧凑地包装到专有的 LNP 中。一旦进入体内，血清蛋白就会附着在 LNP 表面并将它们递送到靶细胞，并释放 oRNA 分子。
该公司还会利用其专有的 FoRCE 平台筛选出最佳的环化和翻译起始元件（核糖体进入位点等），用于构建 oRNA，以提高效率和性能。该平台还可以检测整个 oRNA 分子的生产过程，以确保得到最优化的 oRNA-LNP 产品。
图丨 FoRCE 平台筛选过程（来源：Orna）
在此次会议上公布了 FoRCE 筛选平台的新数据。 表示，公司筛选并表征了多种人类细胞类型中的数千个核糖体进入位点（IRES ）元件，包括一些在细胞类型之间表现出差异活性的元件。这对于优化 oRNA 分子的表达至关重要。
此外， 还公布了其主要项目的进展。 的主要项目是一种原位 CAR 疗法，结合了 oRNA 和定制化的 LNP，可以在患者体内产生改良的免疫细胞。这种易于重复给药的形式不需要患者淋巴清除，并且可以实现可靠的剂量控制，克服体外 CAR-T 疗法的障碍。相关数据表明，oRNA-LNP 可以根除小鼠模型中的癌细胞。
的首席执行官 表示，团队计划在剂量方面进一步优化，预计将在 2024 年初进入临床肿瘤学项目。
同时， 也介绍了其在杜氏肌营养不良症 (DMD) 方面的临床前工作。DMD 的常用治疗方式是通过引入微量肌营养不良蛋白；使用反义寡核苷酸 (ASO)；使用基因编辑跳过外显子的剪接等。
的方法能够利用 oRNA 产生全长蛋白质。临床前数据表明，除了在 DMD 的小鼠模型中体内递送较小长度的 RNA 外，还可以在人类细胞中以非病毒方式递送大的、全长的、编码肌营养不良蛋白的 RNA。
图 | Orna 管线（来源：公司官网）
还表示，这种方式可以重复使用，相关脂质已被证明是安全的。但在剂量和效果之间还需要探索最佳平衡比。
目前， 正在研究 oRNA 与肌肉内施用的免疫性 LNP 联合用于疫苗应用（包括 COVID-19）的适用性。在肌肉和免疫细胞中观察到的 oRNA 半衰期，结合肌肉内给予免疫性脂质，表明 oRNA-LNP 技术可能有益地应用于疫苗开发。
参考资料：
https://www.ornatx.com/wp-content/uploads/2022/05/ASGCT-FoRCE.pdf
https://www.ornatx.com/wp-content/uploads/2022/05/ASGCT-Poster-221.pdf