越来越多的证据表明，巨自噬/自噬功能障碍在心肌缺血再灌注 (I/R) 损伤中起关键作用。然而，对 I/R 心肌细胞自噬功能障碍的潜在机制知之甚少。因此，没有针对自噬来预防心肌 I/R 损伤的有效治疗选择。溶酶体阳离子通道 MCOLN1/TRPML1 直接有助于抑制 I/R 后心肌细胞中的自噬通量。
2022年5月6日，徐州医科大学王午阳及邢燕红共同通讯在Autophagy （IF=16）在线发表题为“Targeting MCOLN1/TRPML1 channels to protect against ischemia-reperfusion injury by restoring the inhibited autophagic flux in cardiomyocytes”的研究论文，该研究发现 MCOLN1 在 I/R 后继发于活性氧 (ROS) 升高而被激活，这反过来又诱导溶酶体锌释放到细胞质中。这最终通过破坏含有吞噬线粒体的自噬体和溶酶体之间的融合来阻断心肌细胞中的自噬通量。
此外，该研究发现 MCOLN1 介导的 I/R 诱导的自噬抑制会损害线粒体功能，从而导致进一步有害的 ROS 释放，直接导致心肌细胞死亡。更重要的是，通过阻断 MCOLN1 通道来恢复接受 I/R 的心肌细胞中阻断的自噬通量显著挽救了体外心肌细胞的死亡，并大大改善了体内接受 I/R 的小鼠的心脏功能。因此，靶向 MCOLN1 代表了一种防止心肌 I/R 损伤的新治疗策略。
另外，2021年12月8日，徐州医科大学王午阳，曹君利及戴尔豪斯大学齐剑崧共同通讯（邢燕红、韦香庆、刘宇程及王萌萌为该文章的共同第一作者）在Autophagy （IF=16）在线发表题为“Autophagy inhibition mediated by MCOLN1/TRPML1 suppresses cancer metastasis via regulating a ROS-driven TP53/p53 pathway”的研究论文，该研究解析了TRPML1介导的自噬抑制通过限制线粒体更新，激活ROS/p53/转移相关的靶基因的信号通路，从而实现对于黑色素瘤转移抑制的分子机制。此研究不仅系统阐明了肿瘤细胞的自噬活动调控p53信号通路的分子机制，并且动物实验结果验证了通过靶向激活TRPML1通道抑制肿瘤细胞自噬活动，可以有效地抑制小鼠黑色素瘤的转移。总之，该研究表明通过刺激 MCOLN1 来抑制自噬显然是对抗癌症转移的治疗潜力之一。
2021年4月23日，徐州医科大学王午阳团队在Autophagy （IF=16）在线发表题为“MCOLN1/TRPML1 finely controls oncogenic autophagy in cancer by mediating zinc influx”的研究论文，首次发现存在于溶酶体膜上的一种非选择性阳离子通道—TRPML1(基因名:MCOLN1)，通过调控溶酶体中的锌离子释放，特异性地抑制肿瘤细胞的自噬活动。总之，溶酶体阳离子通道 MCOLN1 通过介导锌流入细胞质来精细控制癌症中的致癌自噬
急性心肌梗塞是一种危及生命的疾病，当心肌因缺乏血流供应而导致梗塞形成时发生严重损伤。主要的治疗策略是心肌再灌注，可以减少心肌梗死的面积。然而，尽管有利于心肌抢救，但再灌注过程会诱导称为心肌缺血再灌注 (I/R) 的损伤，这会导致心肌细胞死亡。实验研究已经确定了心肌再灌注损伤的几种介质，包括线粒体功能障碍、氧化应激、细胞内钙超载、pH 悖论和炎症。然而，通过靶向上述任何一种介质来减少心肌梗塞的面积被证明是临床环境中的一项重大挑战。
众所周知，自噬是一种进化上保守的降解过程，是消除受损线粒体的最重要途径之一。相反，线粒体功能障碍被认为是心肌 I/R 损伤发病机制的最重要分子机制。因此，靶向自噬可能是一种预防心肌 I/R 损伤的治疗策略。然而，关于自噬对这种损伤有益还是有害存在争议。因此，需要仔细研究 I/R 后心肌自噬通量的作用。
为了解决这个问题，该研究使用体外和体内 I/R 模型来细致地跟踪 I/R 过程中的心肌自噬通量。该研究发现自噬在缺血后被诱导，这反映在心肌细胞中 LC3-II 蛋白水平的增加和 SQSTM1 蛋白水平的降低。相反，自噬通量在再灌注过程中被阻断，这由 I/R 后 LC3-II 和 SQSTM1 蛋白水平的增加、体外自噬体和溶酶体之间的融合过程减少以及在体内 LC3 和 SQSTM1 的点状结构增加。因此，该研究的观察表明，与缺血过程相比，心肌自噬通量在再灌注期间被阻断。
溶酶体阳离子通道 MCOLN1/TRPML1（粘蛋白 TRP 阳离子通道 1）的激活导致溶酶体锌释放到细胞质中。这反过来又破坏了自噬体和溶酶体之间的融合，并最终抑制了自噬通量。同时，作为 MCOLN1 通道的有效内源性激活剂，ROS 的活性理论上抑制自噬通量。除此之外，在心肌 I/R 过程中氧流量恢复后会产生大量 ROS。鉴于此，研究人员希望提供关键的新机制洞察，以了解 MCOLN1 在 I/R 时抑制心肌细胞自噬通量的潜在作用，并且过量的 ROS 可能充当整合 MCOLN1 活性与抑制自噬通量的介质以应对心肌 I/R 损伤。
文章模式图（图源自Autophagy ）
该研究发现，在缺血后的再灌注过程中，MCOLN1 继发于 ROS 生成，进而通过介导溶酶体锌释放到细胞质中来抑制心肌自噬通量。因此，抑制 MCOLN1 激活下游的自噬通量会破坏含有吞噬线粒体的自噬体和溶酶体之间的融合过程，导致受损线粒体的积累和有害的 ROS 释放，这直接导致 I/R 后心肌细胞死亡。
重要的是，使用药理学或遗传方法阻断 MCOLN1 通道对保护小鼠 I/R 损伤后的心脏功能具有显著效果。因此，该研究结果确定了一种有前景的靶向 MCOLN1 的策略，以保护心脏功能免受心肌 I/R 损伤。
总之，MCOLN1 的激活是 I/R 心肌细胞自噬通量受损的发病机制的基础。在 I/R 小鼠模型中，钝化 MCOLN1 通道极大地改善了体内短期和长期心脏功能。因此，靶向 MCOLN1 代表了一种有前途的新策略，可在临床环境中有效防止 I/R 损伤。
参考消息：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2072657
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2021.1917132
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2021.200875