正在举行的美国基因与细胞治疗学会第25届年会上，专注于开发基因编辑疗法临床阶段生物技术公司Precision BioSciences继续展示了在研乙肝新药PBGENE-HBV开发进展。
乙肝在研新药PBGENE-HBV，临床前研究，靶向cccDNA体内消除HBV
慢性乙肝（CHB）的持续存在归因于乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）的肝内池的维持，它也充当着乙肝病毒复制所需的所有病毒基因产物的转录模板。当前用于CHB的核苷（酸）类似物（NUCs）疗法可以防止乙肝病毒产生和传播，但对cccDNA或病毒基因的表达没有直接影响。
在本届年会中，Precision公司发表了一项课题为：采用序列特异性ARCUS核酸酶靶向乙肝病毒cccDNA以消除乙肝病毒（447）。这是一种使用针对乙肝病毒基因组的高度特异性工程化 ARCUS 核酸酶 (ARCUS-POL) 的潜在疗法。
来自正在进行第25届美国基因与细胞治疗学会，研究人员发表研究展现体内基因编辑靶向cccDNA
通过迭代几轮核酸酶工程，ARCUS-POL 核酸酶被优化，在靶编辑和最小脱靶活性方面表现出高水平。在HBV感染的原代人肝细胞中的瞬时 ARCUS-POL表达中，观察到它能够使cccDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）降低了75%以上。
除了由cccDNA表达的基因外，最近，还显示HBsAg是由整合的HBVDNA大量产生。在将 ARCUS-POL 瞬时递送至含有整合HBVDNA的细胞中后，实现了>80% 的靶向编辑，随后HBsAg下降。为了在体内评估ARCUS-POL，开发了新的游离型腺相关病毒（AAV）小鼠模型和非人灵长类动物（NHP）模型，其中包含一部分HBV基因组作为cccDNA的替代物。
通过全身给药含有 ARCUS-POL mRNA 的脂质纳米颗粒实现了临床相关的递送效果。在小鼠和NHP模型中，观察到总AAV拷贝数和高靶向插入缺失频率显著减少。在支持 HBsAg 表达的小鼠模型中，循环中的乙肝表面抗原水平持续减少了96%！总之，这些数据支持消除cccDNA以实现功能性治愈HBV的基因编辑方法。
来自Precision Bio公司首席科学官兼联合创始人 Derek Jantz 博士点评：正在将一种临床前阶段乙肝在研新药PBGENE-HBV推向临床研究，这些临床前结果转化为临床将进一步验证以ARCUS基因编辑平台为慢性乙肝开发所需精度的功能性治愈新疗法。
小番健康结语：根据以往对PBGENE-HBV开发进展看，这是目前为止，全球唯一一款采用基因编辑技术开发的临床前阶段乙肝创新药物。作用机制上，该制药公司采用到了自有ARCUS平台来敲除乙肝病毒复制模板cccDNA，并让整合的HBV基因组失活，从而有望持久让乙肝表面抗原消除和HBV清除。
临床前研究表明，这是一种旨在消除HBV的新疗法。ARCUS有效地靶向和降解HBV cccDNA 85%，并将乙肝表面抗原在HBV感染的原代人肝细胞（PHH）中的表达降低77%，脂质纳米颗粒 (LNP) 递送 ARCUS mRNA 后，在新型实验小鼠和NHP模型中实现了类似水平的编辑效果，导致实验小鼠的乙肝表面抗原水平降低了96%；
来自Precision Bio创新药研发管道，可见乙肝候选者PBGENE-HBV将于2024年IND
这些临床前动物实验数据说明，LNP 递送的 ARCUS mRNA是治疗慢乙肝的一种有前景的方法和潜在功能性治愈方法。Precision Bio公司会继续使用LNP递送方式来开发乙肝候选者PBGENE-HBV，并预计在2024年提交新药临床试验申请（IND/CTA）！