撰文 | 我的闺蜜老红帽
获得有效的抗原特异性CD8+T细胞是免疫治疗的首要目标。虽然接种疫苗仍是针对特异性抗原并激活免疫系统的主要方法，但其效果仍不尽人意。T细胞增殖受到T细胞耗竭的限制，因此，现代疫苗研发也要重点关注如何增强T细胞响应和扩增。举例来说，乙肝疫苗在健康小鼠中效果良好，但是，对于已经患有慢性肝炎的小鼠来说效果却不尽人意【1，2，3】，而具体原因仍不够清楚。
持续的抗原刺激可以引发表观遗传变化，从而造成一定程度的T细胞耗竭【4】。因此，我们亟需进一步了解在体内可以负向调控上述现象的机制。作者之前的工作指出，在慢性乙肝病毒感染过程中，人类自然杀伤（NK）细胞可以直接负向调控T细胞，并且，肝脏中驻留有的大量NK细胞用以行使此功能【5，6】。与之相反的是，NK细胞还具有直接的抗病毒和抗肿瘤的能力，并且通过释放干扰素gamma来辅助CD8+T细胞功能【7，8】。2022年，来自英国伦敦大学学院感染与免疫系的Mala K. Maini研究组在Science Translational Medicine上发表题为NK cells limit therapeutic vaccine–induced CD8 T cell immunity in a PD-L1–dependent manner的文章，发现肝脏驻留NK细胞可以通过上调PD-L1影响乙肝疫苗接种效果。
首先，作者研究慢性乙肝病毒感染对疫苗免疫原性的影响。作者给野生型小鼠注射腺病毒装载乙肝病毒（Ad-HBV），建立了小鼠低剂量持续感染乙肝模型。20天后，给小鼠注射乙肝疫苗，再过14天，检测小鼠肝脏和脾脏中乙肝病毒特异性T细胞响应。作者发现，与对照组未感染病毒小鼠相比，感染乙肝病毒的小鼠对疫苗的响应较差，CD8+T细胞水平也较低。
作者猜测，NK细胞可能是引起上述现象的原因。为了证实这一猜测，作者在上述小鼠模型基础上，通过抗NK1.1抗体清除小鼠体内NK细胞，发现，清除NK细胞的小鼠，感染乙肝病毒再注射疫苗的小鼠，其CD8+T细胞水平要显著高于未清除NK细胞小鼠或仅注射疫苗小鼠。并且，接种疫苗之前清除NK细胞，疫苗效果要明显好于接种疫苗之后。接下来，作者研究乙肝病毒感染时，NK细胞抑制CD8+T细胞的具体机制。作者之前的工作证实PD-1在人类肝脏驻留CD8+T细胞中高表达，并且乙肝病毒感染后，PD-1水平还会上调。为了研究NK细胞是否参与PD-1水平的调节，作者检测了PD-1配基PD-L1在NK细胞上的表达情况。作者发现，与普通NK细胞和脾脏NK细胞相比，PD-L1通常表达在肝脏驻留NK细胞上。
之后，作者发现与对照小鼠相比，清除NK细胞的小鼠PD-1水平也更高。作者给接种乙肝疫苗小鼠注射抗PD-1抗体，发现拮抗PD-1可以与清除NK细胞同样达到提升CD8+T细胞水平，并且，同时拮抗PD-1和清除NK细胞并不会有叠加增强效果。上述结果证实了NK细胞是通过PD-L1调节疫苗所诱导的CD8+T细胞水平的。
综上所述，作者通过小鼠慢性乙肝病毒感染模型，确定了清除NK细胞可以增强乙肝疫苗的效果，促进抗原特异性CD8+T细胞的水平和功能。基于NK细胞的负向调控效果，作者发现感染乙肝病毒可以导致肝脏驻留NK细胞的PD-L1和T细胞的PD-1水平上调，而肝脏驻留PD-L1+NK细胞可以抑制CD8+T细胞水平。而且，抗PD-1抗体可以达到和清除NK细胞类似的效果。也就是说，NK细胞通过PD-L1对乙肝疫苗效果进行干扰。这份工作指示了提高乙肝疫苗接种效果的可行性方法。
www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abi4670
参考文献
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