最近几年里，“免疫治疗改写诊疗格局”的经典剧本，一次又一次地在癌症治疗领域上演，不过奇点糕和大家一样对此百看不厌。长期生存乃至治愈癌症的全新希望，当然是越多越好。
而作为一种在我国发病率较高的癌症，食管癌患者就即将迎来这份希望——在接连取得晚期二线治疗、一线治疗的成功后，PD-1/L1抑制剂们也在迅速进军，争取将应用拓宽到可手术的食管癌患者。
令人欣喜的是，中国学者和国产免疫治疗药物走在了食管癌免疫新辅助治疗探索的前列，符合中国实践的“中国方案”，才最适合治疗中国患者。
免疫治疗又赢了！
抗击食管癌，需要“中国力量”
世卫组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN 2020）显示，我国每年新发食管癌约32.4万例，因食管癌死亡约30.1万人，分别占全球食管癌的53.7%和55.3%；仅限于我国来看，食管癌则是发病数第五多、死亡人数第四多的恶性肿瘤[1]。
虽说食管癌的发病和死亡率近年来稍有下降，但它仍然是威胁国人生命健康的大敌。此外，我国确诊的食管癌超过90%是食管鳞癌（ESCC），与欧美国家以腺癌为主大相径庭，意味着东西方患者疾病特点和治疗方案，可能会有显著的差异[2]。
发病数和死亡数非常接近，则从侧面反映了食管癌的治疗难度之大。既往食管癌的治疗格局是“手术为王”，即对病情处于早期的患者，以及一部分尚无远处转移的IV期患者，临床上主要采取以手术为主、其它手段为辅的综合治疗。
从我国数据来看，可手术食管癌患者的整体5年生存率超过55%，其中IV期患者术后的5年生存率也在25%以上[3-4]。但由于食管所处的位置非常敏感、解剖结构也比较特殊，进行手术绝非易事。
食管可是真正处在“咽喉要道”的
将肿瘤尽量完全切除，并减少手术相关的并发症及死亡风险，对医生来说都是不小的挑战，而且约有40-50%的食管癌患者会在手术后出现复发[5]。这部分复发患者以及有远处转移的患者，预后就更不理想了，亟需更好的系统性治疗方案。
传统治疗不能解决的问题，就让免疫治疗来尝试破解，这也是癌症免疫治疗大时代的时代特色了。从晚期患者的二线治疗开始，PD-1/L1抑制剂们正在逐步攻克食管癌这座壁垒。
一步一个脚印，免疫治疗势头正劲
早在两年前，奇点糕就介绍过——卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗三种PD-1抑制剂，相继在2019年取得了关键临床III期研究的成功，相比传统化疗都体现了显著的治疗获益。
在这个基础上，PD-1抑制剂们又纷纷联合现有化疗，向着一线治疗发起冲击，其中卡瑞利珠单抗的ESCORT-1st研究，就是“基于中国患者特点，采用中国方案治疗，成功取得良好疗效”的典范。
首先从研究设计来看，与其它PD-1抑制剂的临床III期研究不同，ESCORT-1st研究只纳入了ESCC患者，符合我国食管癌90%为ESCC的特点；而配合卡瑞利珠单抗的化疗方案，也是我国临床上此前最常用的紫杉醇+顺铂。
ESCORT-1st研究设计
入组患者和治疗方案都符合国情，就意味着临床研究的成果更有参考价值，能够更顺利地转化到实践中，而卡瑞利珠单抗表现出的优秀疗效也不负众望，研究成果登上大名鼎鼎的《美国医学会杂志》（JAMA）就是证明。
在研究主要终点之一——总生存期（OS）方面，卡瑞利珠单抗+化疗组的中位OS达到15.3个月，较化疗组中位OS延长3.3个月（12.0个月），患者死亡风险相对下降了30%（HR=0.70, P=0.001），免疫治疗实现了显著的生存获益。
而在无进展生存期（PFS）方面，卡瑞利珠单抗+化疗组中位PFS为6.9个月，患者疾病进展或死亡风险相对下降44%（HR=0.56, P<0.001）。客观缓解率（ORR）、缓解持续时间等其它疗效终点数据，也提示了卡瑞利珠单抗+化疗组的优势[6]。
ESCORT-1st研究的ORR、DoR等疗效指标
凭借ESCORT-1st研究的优异表现，卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂方案已在我国获批一线治疗晚期食管鳞癌患者的适应证；2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南，也将卡瑞利珠单抗正式纳入一线治疗推荐（I级推荐，1A类证据）。
也是基于晚期二线/一线治疗的成功，卡瑞利珠单抗正快速开展食管癌新辅助治疗的临床探索。用于围术期治疗、面对全新的挑战，它又有怎样的表现呢？
用免疫治疗，带来新辅助阶段的“新”希望
前面奇点糕也介绍过，对符合手术条件的食管癌患者，施行手术也面对着许多困难，因此在术前以放疗联合化疗，对高危患者开展新辅助治疗，是美国NCCN、中国CSCO等权威食管癌诊疗指南都大力推荐的治疗策略。
经典的临床研究CROSS，证实了新辅助放化疗对食管癌患者的长期生存获益：相比仅行手术的患者，新辅助放化疗后再手术患者的中位OS能够翻倍（24.0个月→48.6个月），10年生存率则提高了13%（25%→38%）[7-8]。
但CROSS研究入组的患者，只有23%组织学类型是ESCC，这与我国食管癌的情况差异较大，可能会影响其参考价值；而且有Meta分析显示，新辅助放化疗会使ESCC患者术后并发症和治疗相关死亡风险显著上升[9]。
如果退一步只用化疗作为新辅助治疗，又可能影响到短期疗效：在我国开展的一项随机对照临床研究中，新辅助化疗患者的病理学完全缓解（pCR）率，仅为新辅助放化疗患者的约1/10（3.8%/35.7%）[10]。
临床实践所需要的，是既高效、又安全的食管癌新辅助治疗方案，而既然PD-1抑制剂配合化疗能够实现协同增效，在晚期食管癌一线治疗中又有良好的表现，这也成为了当前临床研究探索的焦点。
免疫治疗，击碎癌症！
就在2022年上半年，卡瑞利珠单抗的三项食管癌新辅助治疗临床研究成果，相继在国际期刊发表，三项研究都采用免疫+化疗的新辅助方案，取得了可喜的初步疗效，也有望指引后续的临床探索，我们就来逐一解读这些研究的亮点。
首先是广州医科大学附属第一医院何建行院长团队开展的NIC-ESCC2019研究，该研究纳入56例II-IVa期ESCC患者，新辅助治疗方案为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇（260mg/㎡）+顺铂，在完成新辅助治疗后6周进行食管切除术。
新辅助治疗的效果非常显著：从病理学角度来看，全部51例接受手术的患者均实现完全切除（R0），且18例（35.3%）原发肿瘤达到pCR，16例原发肿瘤和转移淋巴结均达到pCR，另外还有23.5%的患者达到主要病理学缓解（MPR）。
NIC-ESCC2019研究疗效数据
相比单纯新辅助化疗3.8%的pCR率，卡瑞利珠单抗的加入无疑显著提升了疗效。而且有76.5%的患者在新辅助治疗后实现临床降期，直至数据截止时，患者的中位PFS、2年PFS率和OS率均未达到，提示良好的中期疗效。与新辅助治疗相关的不良事件（TRAEs）大多为1-2级，仅有6例患者报告发生3级TRAE[11]。
总之，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂的联合新辅助治疗方案在缩瘤降期、诱导病理缓解和安全性方面都表现出色。另外两项近期发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer的研究，则将联合使用的铂类药物换为卡铂。
其中由中山大学附属第一医院程超教授团队开展的研究显示，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案，对II-IIIA期ESCC患者的缩瘤效果显著，治疗的客观缓解率（ORR）高达90.5%，疾病控制率达到100%，pCR/MPR率分别为25%和50%[12]。
上海交通大学附属胸科医院李志刚教授团队开展的NICE研究，则针对有多站淋巴结转移（TNM分期为T1b-4a/N2-3/M0-1）的胸段ESCC患者，这类患者的肿瘤负荷较大，既往的治疗效果往往欠佳。
而NICE研究也取得了值得称道的疗效：新辅助治疗的pCR率达39.2%，51%的患者在治疗后达到原发灶TRG 1级，即原发肿瘤完全消退且无残余病灶，这一研究结果进一步展现出卡瑞利珠单抗联合化疗，作为新辅助治疗方案的优异疗效。
卡瑞利珠单抗新辅助治疗后患者降期情况
在疗效出色的同时，NICE研究也体现出卡瑞利珠单抗联合化疗方案良好的安全性：患者完成新辅助治疗的比例很高（91.7%），围术期（术后30天/90天）未发生死亡，主要的治疗相关不良反应（TRAEs）为骨髓抑制，包括贫血、中性粒细胞减低及血小板减低等。
卡瑞利珠单抗的免疫相关不良反应（irAEs）中，反应性毛细血管增生症（RCCEP）最为常见，发生率为26.7%，但程度较轻且可逆；免疫相关性肺炎/肝炎发生率较低，irAE总体可控[13]。
基于NICE研究的出色结果以及多项同类研究，刚刚更新的2022年CSCO食管癌诊疗指南已将卡瑞利珠单抗联合化疗方案纳入新辅助治疗推荐，同时由中国医学科学院肿瘤医院李印教授牵头，验证卡瑞利珠单抗联合新辅助治疗方案的大型III期临床研究也已在进行中，或许这又将是一项改写食管癌治疗格局的重磅成果。
2022年CSCO指南对食管癌新辅助治疗的推荐更新
降低手术难度和风险、改善长期预后和生存，达到这两大目标的免疫新辅助治疗，有望真正实现对食管癌病程的全面覆盖，相信在“中国方案”的引领下，这样的理想成真也不再遥远了。
参考文献：
1.Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
2.Yang S, Lin S, Li N, et al. Burden, trends, and risk factors of esophageal cancer in China from 1990 to 2017: an up-to-date overview and comparison with those in Japan and South Korea[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2020, 13(1): 1-15.
3.Mao Y S, Gao S G, Wang Q, et al. Analysis of a registry database for esophageal cancer from high-volume centers in China[J]. Diseases of the Esophagus, 2020, 33(8): doz091.
4.He Y, Liang D, Du L, et al. Clinical characteristics and survival of 5283 esophageal cancer patients: A multicenter study from eighteen hospitals across six regions in China[J]. Cancer Communications, 2020, 40(10): 531-544.
5.Lou F, Sima C S, Adusumilli P S, et al. Esophageal cancer recurrence patterns and implications for surveillance[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2013, 8(12): 1558-1562.
6.Luo H, Lu J, Bai Y, et al. Effect of camrelizumab vs placebo added to chemotherapy on survival and progression-free survival in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: the ESCORT-1st randomized clinical trial[J]. JAMA, 2021, 326(10): 916-925.
7.Shapiro J, Van Lanschot J J B, Hulshof M C C M, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(9): 1090-1098.
8.Eyck B M, van Lanschot J J B, Hulshof M C C M, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(18): 1995-2004.
9.Kumagai K, Rouvelas I, Tsai J A, et al. Meta-analysis of postoperative morbidity and perioperative mortality in patients receiving neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal and gastro-oesophageal junctional cancers[J]. Journal of British Surgery, 2014, 101(4): 321-338.
10.Wang H, Tang H, Fang Y, et al. Morbidity and mortality of patients who underwent minimally invasive esophagectomy after neoadjuvant chemoradiotherapy vs neoadjuvant chemotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a randomized clinical trial[J]. JAMA Surgery, 2021, 156(5): 444-451.
11.Liu J, Li J, Lin W, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy for resectable, locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NIC‐ESCC2019): A multicenter, phase 2 study[J]. International Journal of Cancer, 2022.
12.Yang W, Xing X, Yeung S C J, et al. Neoadjuvant programmed cell death 1 blockade combined with chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, 10(1): e003497.
13.Liu J, Yang Y, Liu Z, et al. Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, 10(3): e004291.
本文作者丨谭硕