2022年4月16日，由中国抗癌协会主办，河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办，国际抗癌联盟、中国工程院医药卫生学部协办的中国顶级医学盛会——2021中国肿瘤学大会（2021 CCO）在郑州隆重召开。
在肿瘤靶向治疗分会场，华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授分享了题为《靶向NTRK基因的抗肿瘤治疗策略与药物进展》的报告，为我们分享了NTRK基因的简介、检测与患者治疗。医脉通编辑整理如下。
袁响林 教授
二级教授 主任医师 博士生导师
华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会副主任委员
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
人卫社八年制教材《肿瘤学》 副主编
NTRK基因的介绍
NTRK基因，全名为神经营养原肌球蛋白受体激酶基因，其研究时间较长，至今已有近40年的历史。1982年NTRK基因首次得到分离，1989年甲状腺乳头状癌中首次检测到该基因突变，之后，在乳腺癌、先天性中胚层肾癌和婴儿的纤维肉瘤等肿瘤中陆续证实了该基因融合的存在。
NTRK基因融合在肿瘤中的表达异质性较高，数据表明，NTRK基因融合在婴儿型纤维肉瘤、儿童分泌性乳腺癌、成人分泌性乳腺癌等瘤种中的发现比例极高，可超过50%甚至达到100%；而在胶质瘤、胰腺癌等肿瘤中的发现比例则较低。
NTRK基因融合的诊断与检测
NTRK基因融合的检测方法选择
NTRK基因融合的检测主要依靠第二代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）和泛TRK免疫组化（IHC）等方法，其在成本、特异性、灵敏度和检测周期等方面各有优劣。根据《NTRK基因融合实体瘤专家检测建议》，IHC由于成本低廉且检测速度较快，主要用于大量人群的筛查，但其准确度较低，因此不推荐用于NTRK基因融合的确诊。而临床中NTRK基因融合检测的方法选择主要基于瘤种：对于头面部等已知非高度表达NTRK基因融合的肿瘤，指南建议在早期采用NGS检测；而对于NTRK基因融合高发的分泌型乳腺癌等肿瘤，使用FISH和PCR等技术即可实现初筛的目的。
NTRK基因融合的临床检测比例
目前NTRK基因融合检测的实施比例较低，2021年ESMO大会发表的针对多个国家的分析数据显示，所有国家的NTRK检测率均较低，平均仅有3%的患者接受该检测；其中中国的比例最低，仅为1.3%。
NTRK基因融合阳性（NTRK+）患者的治疗
常规标准治疗
既往研究曾对拉罗替尼等TRK抑制剂的疗效和安全性做了探索，结果显示客观缓解率＞65%且可实现持续缓解。然而，接受非TRK抑制剂标准治疗的NTRK+实体瘤患者其临床特征、治疗模式与治疗结局尚不明确。而在2021年，一项针对58001例实体瘤患者所进行的研究显示，应用非TRK抑制剂常规标准治疗的NTRK+实体瘤患者，其总生存期（OS）与NTRK融合阴性（NTRK-）的实体瘤患者并无差异（10.2个月 vs. 10.4个月，HR 1.6，95%CI 1.0-2.5），该研究认为常规的标准治疗无法为NTRK+患者提供满意的生存获益，建议此类患者应用TRK抑制剂。
拉罗替尼
2018年，针对NTRK基因融合的靶向药物拉罗替尼，获FDA批准用于治疗NTRK+的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。而就在近日，国家药品监督管理局（NMPA）也批准了拉罗替尼在中国的上市。那么拉罗替尼的疗效如何？袁响林教授报告了一项融合3项临床试验（NCT02122913、NCT02637687、NCT02576431）的结果分析，该分析共纳入218例原发性NTRK+实体瘤患者，给药剂量为成人100 mg拉罗替尼bid，儿童100 mg/m2拉罗替尼bid，其中儿童最大用药剂量为100 mg。该研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR)、无进展生存期（PFS）、OS和安全性等。
结果显示，对于可评估的206例患者，ORR为75%，其中45例患者实现CR。所有患者的中位DoR为49.3个月，中位PFS为35.4个月，未达到中位OS，患者3年OS为77%。具体的疗效汇总如表1所示。
表1 拉罗替尼治疗NTRK基因融合实体瘤的疗效汇总
安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1-2级，13%的患者发生3级TRAEs，＜1%的患者发生4级TRAEs，最常见的3-4级TRAEs包括谷丙转氨酶升高、贫血和中性粒细胞计数下降等，约2%的患者因TRAEs停用拉罗替尼。
恩曲替尼
2019年，恩曲替尼获FDA批准用于治疗NTRK+且初始治疗后疾病进展或无标准治疗方案的局部晚期或转移性成人或儿童实体瘤患者。那么恩曲替尼的疗效如何？袁响林教授汇报了两项研究的结果。第一项研究纳入193例NTRK+实体瘤患者，患者接受口服恩曲替尼600 mg qd的治疗，研究主要终点为ORR和DoR，次要终点包括PFS和OS等。
结果显示，对于121例可评估患者，在中位随访时间为25.8个月时，ORR为61.2%，中位DoR为20.0个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为33.8个月，具体的疗效汇总如表2所示。
表2 患者疗效表
另一项研究纳入NTRK+胃肠道肿瘤患者12例，研究主要终点为ORR和DoR。结果显示，患者ORR为50%，中位DoR为12.9个月，中位PFS为11.2个月，中位OS为23.9个月。
指南推荐
基于以上的研究结果，结合药物获批情况，目前各大指南在NTRK+患者的治疗中均有了较为明确的推荐。如NCCN指南推荐NTRK+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线首选拉罗替尼或恩曲替尼，NTRK+晚期或转移性结肠癌患者二线可考虑使用拉罗替尼或恩曲替尼；CSCO指南也将NTRK+ IV期NSCLC患者一线使用拉罗替尼或恩曲替尼列为了III级推荐；加拿大共识和ESMO指南等，也对NTRK+甲状腺癌和其他实体瘤的患者用药做出了推荐。如表3所示。
表3 国内外指南推荐治疗方案表
未来展望
目前多种其他TRK抑制剂也正处于临床开发阶段，袁响林教授，尽管与EGFR等基因突变相比，NTRK基因融合属于较为罕见的突变类型，但随着精准治疗理念的发展，NTRK靶向治疗的地位也在逐步提高，希望在未来可以让更多患者拥有更好的治疗选择。
编辑：游士
审校：Mia
排版：Wenting
执行：Wenting