本文引用：潘婷, 孙铁英. 抗肿瘤药物诱导的机化性肺炎的研究进展. 中国全科医学[J], 2022, 25(14): 1772-1778 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.035
PANTing, SUNTieying. Progress of Anticancer Drug-induced Organizing Pneumonia. Chinese General Practice[J], 2022, 25(14): 1772-1778 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.035
近年来，越来越多的研究报道了药物肺损害，其中间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是最常见的药物性肺损害表现。已有研究探讨药物诱导的ILD（drug-induced interstitial lung disease，DIILD）的诊断、治疗及预后等，但目前DIILD研究受限，主要原因是研究多数为病例报道或小样本研究，而且仅少数病例由病理检查证实，证据等级低。2018年SKEOCH等[1]总结了DIILD相对全面的诊断要点：（1）在临床表现、影像学检查、病理检查上与ILD一致；（2）药物暴露和症状发生有时间关联；（3）排除其他可能原因引起的ILD；（4）停用可疑药物后症状缓解，或者停用药物且使用糖皮质激素后病情好转，再次应用药物后疾病恶化。DIILD根据影像学检查和/或病理检查结果分为普通型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、弥漫性肺泡损伤等多种亚型，同一药物可引起多种亚型病变，而不同药物也可引起同一亚型表现。目前针对药物诱导的不同亚型的ILD的研究较少，OP是最常见的DIILD亚型。
（1）价值：随着肿瘤的发病率上升，抗肿瘤药物的应用越来越多，随之带来的药物相关肺损害也不断增加。抗肿瘤药物可引起间质性肺疾病，而机化性肺炎是主要类型之一。尚无文献总结抗肿瘤药物导致的机化性肺炎的进展，本研究旨在定义药物诱导的机化性肺炎（DIOP），以抗肿瘤药物为例进行探讨，加大临床对DIOP的关注。（2）局限性：由于抗肿瘤药物诱导的机化性肺炎的文献较少，多数是个案报道或者例数较少的系列研究，有待更多的文献支持。药物诱导的肺损害极其复杂，本文只列举了一类较为常见的类型，对其他损害提及较少，可进一步探讨。
本研究拟定义药物诱导的OP为drug-induced organizing pneumonia，简称DIOP。参考DIILD的诊断要点，DIOP诊断需考虑以下几点：（1）临床表现、影像学或病理检查结果与OP一致；（2）药物暴露和症状发生有时间关联；（3）排除其他可能原因引起的OP；（4）停用可疑药物后症状缓解，或者停用药物且使用糖皮质激素后病情好转，再次应用药物后疾病恶化。由于药物所致OP仅有少数患者行病理检查，本文将影像学上表现为OP但未行病理检查的患者也纳入讨论。参考美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸协会（ERS）间质性肺炎的分类标准[2，3]，影像学表现为典型OP（双肺多发实变影），归类于DIOP，如病理检查证实OP则DIOP证据等级高。
OP主要病理特征为肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管至终末细支气管腔内有肉芽组织形成，包含成纤维细胞、肌成纤维细胞和松散的连接基质。OP常继发于其他因素，如感染、药物、肿瘤、结缔组织病、胃食管反流引起的微吸入或有毒气体的吸入等。很多药物可引起OP，影像学表现常为单一或多发实变影，2012年法国COTTIN等[4]在总结隐源性OP（cryptogenic organizing pneumonia，COP）时，列举了引起OP的部分药物，并提及了"药物引起的呼吸系统疾病"的网站（www.pneumotox.com），其对引起OP的药物进行了总结，列举了114类。其中，抗肿瘤药物是最常见的引起OP的药物之一。本文搜索了近年国内外抗肿瘤药物诱导的OP的文献，就此进行综述。
1 引起OP的抗肿瘤药物
已报道的引起OP的药物有100多种，如抗肿瘤药物、抗风湿类药物、胺碘酮、干扰素、美沙拉嗪[5]、β受体阻滞剂、拉莫三嗪[6]等。其中抗肿瘤药物是最常见的引起OP的药物。抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的同时，易造成正常组织的损害，其中肺是经常累及的器官之一，而所致ILD的常见表型是OP，并逐渐开始受到重视。然而，抗肿瘤治疗中鉴别DIOP是相对困难的，主要由于多个化疗药物联合治疗，有时还伴随放疗，且常包含多种OP致病因素，例如吸烟、感染、微吸入等，另外，肿瘤本身也可引起OP。在诱导OP的抗肿瘤药物中，传统的化疗药物、分子靶向药物、免疫治疗药物以及一些尚处于临床试验中的抗癌新药等均可能引起OP，详见表1。
Table 1 Classification of anticancer drugs inducing organizing pneumonia
1.1 化疗药物
传统化疗药物种类繁多，已有大量引起肺损害的药物毒副作用的报道，部分药物可引起OP。
博来霉素[8]可引起OP，少数可导致急性纤维素性OP。博来霉素是用于诱导小鼠肺纤维化使用最广泛的药物[9]。博来霉素引起OP的机制尚不明确，但部分研究表明，活性氧产生、诱导DNA损伤、抑制新的DNA合成[10，11，12]等可能与药物诱导肺损伤有关，而使用抗氧化剂可以抑制博来霉素诱导的肺损伤。
核苷酸类似物主要是模仿嘌呤、嘧啶等代谢物，可干扰DNA合成的细胞代谢途径，用于治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌等。阿扎胞苷、吉西他滨、地西他滨均是胞嘧啶类似物，国外先后报道了3例阿扎胞苷引起的OP[13，14，15]，均由病理活检证实，也有地西他滨[16]引起OP的个案报道。其致病机制尚不清楚，在吉西他滨相关研究中发现促炎分子释放增强，后期可能损害肺血管并驱动肺部炎症激活。
消化道肿瘤治疗中最常用的化疗方案是FOLFOX（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙）或FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙），其中5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙在过去几十年的应用中没有引发OP的报道，多项研究表明最可能引起OP的是奥沙利铂[17，18]或伊立替康[19，20]。铂类药物作用机制是抑制DNA合成和修复，减少转录，也可通过增加细胞内自由基的浓度引起肺损伤[21]。伊立替康是拓扑异构酶抑制剂，拓扑异构酶参与催化DNA骨架断裂和重新结合，而抑制拓扑异构酶可使DNA修复受抑制，诱导肿瘤细胞死亡，但正常肺泡上皮细胞可能也会受到附带损伤。另外，伊立替康治疗间质性肺炎患者支气管肺泡灌洗液中显示淋巴细胞占优势，免疫系统在伊立替康诱导OP的发生、发展中可能也起着重要作用。
硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，可抑制肿瘤抑制蛋白的降解，从而延长其抗肿瘤作用时间，使细胞周期停滞，诱导细胞凋亡。VANDEIX等[22]首次报道了经病理检查证实的硼替佐米诱导OP的案例，研究显示硼替佐米引起OP的机制可能是由于NF-κB通路失调、炎症级联反应激活所致。
1.2 靶向治疗
针对小分子靶点的药物中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是OP的常见致病药物。依维莫司可选择性地抑制mTOR从而起到抗肿瘤作用，在多种恶性肿瘤（如肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤、乳腺癌）和Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗中广泛应用。依维莫司治疗后出现DIILD的比例是20%~58%[23，24]，而影像学上OP表型占比最大，高达70%~78%。也有病理检查证实依维莫司导致OP的相关个案报道[25，26]。mTOR抑制剂是胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）相关激酶，其作用机制是选择性地磷酸化蛋白质中的丝氨酸或苏氨酸残基，从而调节细胞。依维莫司诱导OP的机制可能是免疫介导的[27]，患者CD4/CD8比值增高。
在许多实体瘤中，酪氨酸激酶受体突变及下游信号通路起到驱动癌基因的作用。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET、ROS等多个靶点，如EGFR靶标吉非替尼，ALK靶标克唑替尼、塞来替尼等。西妥昔单抗是EGFR靶向的单克隆抗体，用于治疗头颈部鳞状细胞癌和结肠转移癌、肺转移癌，可诱导OP[28]，其机制可能与EGFR靶标有关，抑制EGFR可降低肺泡上皮细胞的增殖和再生能力。西妥昔单抗还能下调细胞外基质的基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子（VEGF）表达[29]，从而损害肺的生理重塑功能，刺激异常修复。ALK抑制剂用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌，一项单中心回顾性研究[30]发现12.5%的患者在应用ALK抑制剂药物治疗后出现肺损伤，其中86%的患者CT表现为OP，机制可能与TKI的治疗作用相关，TKI可以使肿瘤细胞中被抑制的免疫反应再次激活[31]，而这可能影响正常上皮细胞稳态。
利妥昔单抗结合CD20，用于治疗淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及自身免疫性疾病。少数案例报道了利妥昔单抗相关DIOP[32]，其机制尚不清楚，但已有研究表明该药物可引起补体级联反应激活、B淋巴细胞清除、促炎因子〔肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ、白介素类〕释放[33]。
1.3 免疫治疗
免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的药物，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂、程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂及其配体PD-L1抑制剂是近期用于黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤的新型单克隆抗体。但随之而来的免疫相关并发症也不断被发现。已有CTLA-4、PD-1或PD-L1单抗治疗肿瘤后出现OP的案例报道[34，35]。在免疫检查点抑制剂治疗中，DIOP的机制可能涉及免疫应答的过度激活[36]，如T淋巴细胞、CD4细胞、CD8细胞的浸润，其自身免疫反应可能导致全身多个系统疾病，其中也包括OP。PD-1抑制剂与其他免疫检查点抑制剂（PD-L1或CTLA-4）联用时，肺损害发生率可能会更高，可能与联合治疗时免疫应答加倍强化相关。肺癌合并特发性肺纤维化（IPF）的患者应用nivolumab后可出现OP[37]。nivolumab相关OP常发生在开始治疗后2周[38]，也有27个月后出现OP的病例[39]。有研究总结144例nivolumab相关ILD患者的临床表型，47.2%的患者CT表型为OP，且最常见[40]。NISHINO等[41]总结170例使用nivolumab的患者，20例出现间质性肺炎，其中13例为OP。PD-L1抑制剂durvalumab还可引起弥散性微小结节型OP（MNOP）[42]，影像学表现为多发微小结节影。
1.4 其他试验新药
一项对Ⅳ期肿瘤使用最新抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验结果显示，2 499例患者中2.4%发生DIILD（影像学诊断），其中OP表型占26.7%[7]。新药根据机制不同可分为抗体药物偶联物、胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/mTOR抑制剂、表观遗传学药物、DNA修复缺陷抑制剂及其他。抗体药物偶联物中91.7%的间质损害呈DIOP表现，其他类型的新药也有少数DIOP表现。
总体来说，不同抗肿瘤药物DIOP的机制有所不同，主要分为：（1）药物本身细胞毒性[43]；（2）代谢时游离氧自由基[44]直接或间接造成肺损伤；（3）免疫系统异常激活。抗肿瘤化疗药物诱导DNA损伤、氧化应激、细胞衰老和死亡，杀灭肿瘤细胞[45]的同时也会损伤正常肺上皮细胞。衰老及死亡细胞的沉积，使肺暴露于受损的生理修复机制中，从而进一步加重肺损伤。
2 DIOP的临床表现
抗肿瘤药物诱导的OP症状常是非特异性的，最常见的症状是呼吸困难和干咳，有时也可出现发热、胸痛。部分患者无症状，仅在肿瘤治疗随访复查CT时发现OP[36]。美国国家癌症研究所为了使治疗相关不良事件的术语标准化，对药物治疗后不良反应肺炎症状进行分级[46]，1级轻度：无症状，仅影像学表现；2级中度：有症状，但不影响日常活动；3级重度：有症状，影响日常活动或者需要吸氧；4级有生命威胁或者不能自理：有生命危险，或者需要机械通气支持；5级致命：死亡。
3 DIOP的影像学及病理特点
DIOP尚无明确的影像学检查及病理检查标准，可参考COP标准。OP在高分辨薄层CT（HRCT）上表现为多发斑片状实变影或者结节影，以胸膜下分布为主，也可表现为支气管血管束分布，需与感染、血管炎、结节病、肺泡癌、淋巴瘤、嗜酸性肺炎、NSIP相鉴别。在抗肿瘤治疗中，需要特别注意与肿瘤本身进展或者出现新的转移灶鉴别，这需要有经验的放射科医师、呼吸病学医师（包含1名肺癌专家及1名间质病专家）共同判断CT结果，得出结论。最常见的DIOP影像学表现是单侧或双侧实变影，散在分布，下肺最常累及，可伴空气支气管征；实变周围可见轻度支气管扩张，有时伴网状阴影；对于非典型表现，如支气管血管束分布的小结节影，需要有经验的影像科专家判断；磨玻璃衰减也是一大特征；反晕征、带状影也是特征性改变，典型影像表现见图1，图2，图3，图4。
Figure 1
Figure 1 CT after 21 days of azacitidine use：consolidation of adjacent pleura with surrounding ground-glass shadow and bronchial inflation sign
Figure 2
Figure 2 CT after 4 weeks of everolimus use：central bronchial consolidation with bilateral extensive slight reticular shadow and septal thickening
Figure 3
Figure 3 CT after nivolumab use for 4 months：multiple consolidations in the periphery of the middle and lower lung and subpleural
Figure 4
Figure 4 Another patient's CT after using nivolumab for 4 months：multiple consolidations predominantly in the periphery and under the pleura
当影像学表现不典型、无法诊断时，可以考虑进一步行病理学检查以明确诊断。然而在怀疑药物引起的肺损伤患者中，行组织病理检查的仅占少数[48]，主要手段有支气管镜下穿刺活检、CT引导下穿刺活检、胸腔镜下肺部分切除。OP病理上主要特征是细支气管、肺泡管、肺泡的腔内机化栓子形成，呈斑块状分布，不破坏肺部结构，时相一致，可伴轻度的慢性间质性炎症，Ⅱ型肺泡上皮化生，肺泡巨噬细胞增多。与COP不同，DIOP病理上常合并OP以外的其他特征，如肺部急性损伤或肉芽肿性病变。以下列举部分药物引起的肺组织病理表现（图5，图6，图7）。
Figure 5
Figure 5 Azacitidine，CT-guided needle biopsy pathology：organizing pneumonia，chronic non-specific inflammation with macrophages
Figure 6
Figure 6 Everolimus，pulmonary cuneiectomy histopathology：organizing pneumonia，with features of acute lung injury
Figure 7
Figure 7 Pembrolizumab，pathology of lung biopsy under bronchoscopy：organizing pneumonia，thickening of the alveolar compartment，mild chronic inflammation
4 DIOP的鉴别诊断
DIOP的鉴别主要分为两个思路，分别为药物诱导的其他肺损害（ILD的其他亚型、非ILD表型）和其他原因导致的OP。
4.1 其他亚型的DIILD
药物也可引起其他类型ILD，ILD在症状上均可表现为干咳和呼吸困难，主要有HP、NSIP、急性间质性肺炎-成人呼吸窘迫综合征（acute interstitial pneumonia-adult respiratory distress syndrome，AIP-ARDS）、结节样肉芽肿表型[36]，各类型之间的鉴别需从临床表现、影像学及病理检查多方面综合考量，建议通过多学科讨论（multidisciplinary discussion，MDD）来诊断[3]。（1）HP：影像学表现为弥漫性小叶中央型磨玻璃结节，多为上叶分布，可伴空气潴留。病理检查可见细支气管中心分布形成不良的肉芽肿。药物诱导的HP表型仍需评估暴露及职业史，以除外过敏原暴露的HP。（2）NSIP：影像学最常表现为磨玻璃及网状混浊影，下叶为著；病变相对对称，时相一致；临床特征表现为后叶及下叶的"胸膜下保留"（周围有网格影但近胸膜处正常）。病理学表现为时相一致的间质炎症和纤维化，可分为纤维化型NSIP和细胞型NSIP。（3）AIP-ARDS：影像学表现为弥漫性磨玻璃影或实变影，累及肺的大部分甚至全肺，下叶为著，也可见部分小叶正常。病理学表现为弥漫性肺泡损伤，后期机化期可表现为弥漫性分布、疏松的结缔组织致肺泡壁增厚及肺泡上皮增生。AIP和ARDS在组织学上难以区分，因此归于一类描述。这一类型的DIILD常预后不佳。（4）结节样肉芽肿反应：在黑色素瘤患者免疫治疗中，报道了类似结节病表现的病例[50]，病理学表现为非干酪性肉芽肿形成，影像学表现为纵隔及肺门淋巴结肿大、淋巴管周围分布的肺结节，以上肺分布为主。
除了较为常见的ILD各表型外，也需要鉴别药物诱导的非ILD表型，如细支气管炎、放射回忆性肺炎。细支气管炎表现为小叶中心结节影、树芽征，可伴邻近的支气管壁增厚。放射回忆性肺炎则需要了解患者既往放疗史、肺部阴影位置与放疗区域是否一致。
4.2 其他原因导致的OP诊断
药物诱导的OP需要除外其他原因，例如感染、结缔组织病、吸入、放疗等，需要关注是否有感染、口干眼干、过敏史、皮疹、呛咳史等情况，详细了解既往疾病及治疗史、职业、接触史等，需要完善病原学检查（包括细菌、真菌、非典型病原体）、自身抗体检查等检查，充分评估患者病因。DIOP是一个排除性诊断，必须排除其他原因引起的OP。
5 DIOP的治疗
DIOP的治疗主要包括停用可疑药物以及糖皮质激素治疗。根据症状的严重程度，1级或2级患者可以在门诊治疗[36]，1级可先停药，之后根据短期复查影像学评估是否行激素治疗[51]；2级考虑口服糖皮质激素治疗，参考剂量泼尼松龙30~40 mg/d[52，53]或者1 mg·kg-1·d-1[26]；3级建议住院治疗，4级需要监护室监护，激素剂量各研究存在异质性，可从静脉滴注甲泼尼龙40~60 mg、2次/d[15，54]开始，或者采用1 000 mg甲泼尼龙冲击治疗3 d后逐渐减量[47]。用药时定期复查CT，根据病情评估情况逐渐减量。在免疫检查点抑制剂所致OP患者中，2级患者建议4~6周内开始减量，3~4级患者6~8周内开始减量，避免过快减量导致病情复发。糖皮质激素效果不佳时，可选用英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、静脉注射用免疫球蛋白、环磷酰胺、他克莫司、环孢素等药物治疗[55]。
6 DIOP的预后
DIOP的预后良好，大多数患者在治疗后完全缓解，免疫治疗中约25%患者仍有复发。3级以上患者一般不考虑再次使用原有药物，但轻症患者可尝试继续原有药物治疗。呼吸衰竭、多器官功能障碍、原发病进展、糖皮质激素治疗后严重感染等通常与死亡率相关。抗肿瘤药物治疗的DIILD死亡率[1]为14.0%~51.3%，而DIOP死亡率尚无报道。阿扎胞苷、依维莫司诱导的OP各报道了1例死亡病例[15，25]，病程中呼吸衰竭进展迅速，可能是和传统化疗药物肺毒性大有关。
7 展望
DIOP的诊断首先需要明确药物和OP的关联，然后通过症状、影像学甚至病理检查进行MDD评估，根据严重程度分级制订治疗计划。随着个体化精细化管理的兴起，药物诱导的不同亚型的ILD之间可能存在不同治疗及管理策略，因此针对不同亚型分析是有必要的。而OP作为抗肿瘤药物所致ILD中最常见的亚型，其机制尚未完全明确，有待进一步探索，而诊断、治疗上也需更多的证据来支持。
本文无利益冲突。
本文表格略
参考文献略
抗肿瘤药物诱导的机化性肺炎的研究进展