2022 年 3 月 31 日，一篇题为 Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge 的论文正式上线 Nature Medicine ，公布了全球首个新冠人体挑战试验的结果。
此前 2 月 1 日，这篇论文曾以预印本的形式上线 Nature Portfolio Journal，两个月后的现在，已经正式见刊。
Nature Medicine 截图
这项研究给 34 位未感染过新冠也未接种过疫苗的健康年轻人，「接种」了接近于原始新冠病毒的病毒株。
论文解释道，这是为了探究低风险人群感染病毒的详细过程，为无症状或轻症感染者驱动的社区传播提供参考。同时，也能对病毒动力学、免疫反应、传播动态和病毒脱落等指标进行精确的测量。
根据此前公布的信息，这项研究由伦敦帝国学院、伦敦皇家自由国民健康服务基金会和 hVIVO 公司共同合作，英国政府还为此提供了 3360 万英镑（约合人民币 3 亿）的资金支持。
据伦敦旗帜晚报 2021 年报道，研究团队为每一名志愿者支付了 4500 英镑的报酬，折合人民币约 37500 元。
研究结果讲了什么？
试验结果来自 34 位 18～29 岁的健康年轻人，他们没有得过新冠也没有打过疫苗。
2021 年初，研究人员通过鼻内滴剂给这些受试者「接种」了接近于原始新冠病毒的病毒株。计划让受试者在接种后被隔离至少 14 天，直到他们符合病毒学出院标准，并随访 1 年，以评估长期症状，包括嗅觉障碍和神经功能障碍等。
研究人员精心设计了试验的病毒剂量。
曾有研究对流感等其他呼吸道感染性疾病进行人体挑战试验，但因为大部分人都已经被感染过这些病毒，有抵抗力，所以试验所用的病毒剂量比较高。但是，在这一次人体挑战试验中，面对新冠病毒，受试者们几乎是一张白纸，所以研究人员选择的剂量并不高，计划通过这个剂量让 50～70% 的人被感染。
在接受病毒后，每个受试者都呆在有负压的单独房间里，保证病毒不会传播。最终，34 名受试者中有 18 人确认感染了新冠，占比达到 53%。
图源：参考文献
在这被感染的 18 个人中，研究人员又观察到了什么？
首先，研究追踪了病毒的复制过程。结果发现，在被感染的受试者中：
- 通过 qPCR 定量检测病毒，咽拭子中最早可在接种后 40 小时（约 1.67 天）检出，而鼻拭子中最早在接种后 58 小时（约 2.4 天）检出；
- 咽拭子中病毒载量在感染后 4.7 天达到峰值，而鼻拭子则在 6.2 天达到峰值，但是鼻拭子的峰值病毒载量水平高于咽拭子，这也印证了核酸检测从鼻咽部取样是有道理的；
- 感染者存在活病毒的时间和快速抗原阳性的时间基本一致，说明抗原测试可以用来诊断一个人是否有传染性，也可以帮助决定什么时候解除隔离。
有趣的是，到了预计结束的 14 天时，部分受试者的核酸检测依然呈阳性，只好又多待了 5 天。到了 28 天后，还有 33% 和 11% 的人在喉咙和鼻咽里检测到核酸阳性。不过，感染者在接触病毒后平均 10.2 天之后已不具有感染性。
图源：参考文献
第二，是对感染者产生抗体的监测，研究人员在「接种」病毒后第 14 天和第 28 天收集了感染者血清，结果发现：
- 中和抗体 14 天到达 425，但 28 天时又翻了一倍到 864。
- S 蛋白的 IgG 抗体在 14 天和 28 天时为 193 和 1549。
这样看来，中和抗体可能在感染后 28 天达到峰值。
图源：参考文献
第三，研究人员关注了感染者的症状，结果发现：
- 89% 感染了病毒的人出现症状，所有感染者的症状均为轻度到中度，感染部位局限于上呼吸道，未出现肺部变化。但病毒载量与症状严重程度之间没有定量相关性，即使在无症状感染者中病毒载量也很高。
- 16 名感染者出现症状的时间集中在检测到病毒感染后的 2～4 天；
- 12 名感染者出现了一定程度的嗅觉障碍。感染后半年，仍有 5 个人反映嗅觉未完全恢复，但程度比较轻。
图源：参考文献
一项争议不断的试验
事实上，新冠人体挑战试验，早在疫情之初就已经出现在了大众的视野中。
2020 年 3 月 31 日，哈佛流行病学家马克（Marc Lipsitch）在《传染病杂志》上建议，用志愿者进行「挑战试验」来代替传统的疫苗 III 期实验——即主动给志愿者新冠病毒，而不是被动地等待传染的自然发生。
马克建议，挑选没有被新冠病毒感染过的青壮年志愿者，随机分组，一半打疫苗，另一半打安慰剂。然后让这些志愿者接触新冠病毒，以此来观察疫苗能提供怎样的保护。所有这些志愿者都是在隔离环境里接受试验，并且保证万一病重有最好的医疗条件。
人体挑战试验主要有两个优点。
第一，出结果的速度要比常规临床 III 期试验快得多，对于当时的世界来说，急需一款有效的新冠疫苗来拯救生命；
第二，人体挑战试验只需要几十到百人左右进行试验，不需要像临床 III 期试验招募数百数千人。
但是，这个想法从诞生之初就一直伴随着争议——给健康人主动感染新冠病毒，这真的符合医学伦理吗？
对此，最初提出建议的马克教授认为，其实社会上已有类似的行为。比如救火员冲入燃烧的楼房中，或者亲戚给亲人捐赠活体器官，或者健康的志愿者参加疫苗的毒性实验，这些情况对他们都有已知的风险，都没有益处。
2020 年 5 月 10 日，WHO 针对新冠病毒疫苗的 HCT 出台专门文件，表示在道义上支持 HCT，并提出一些伦理上可接受的关键标准。
WHO 认为，精心设计的 HCT 不仅可以加速新冠疫苗的研发，还可以使最终广泛接种的疫苗可能更加有效。（Well designed challenge studies might thus not only accelerate COVID-19 vaccine developmen, but also make it more likely that the vaccines ultimately deployed are more effective）
伴随着一路争议，2021 年 2 月 17 日，伦敦帝国理工学院正式发布新冠病毒人体试验信息，公开招募志愿者主动感染新冠病毒。
图源：UKcovidchallenge 官网截图
根据预印本论文信息，这一全球首个新冠人体挑战试验研究方案已获得英国卫生研究局特设专家伦理委员会的认可，并从所有志愿者处获得了书面知情同意书，研究全程由试验指导委员会 (TSC) 监督，并得到独立数据和安全监测委员会 (DSMB) 的建议。
下一步：或将进行 Delta 人体挑战试验
新冠疫情已经持续了两年多。在这两年时间里，人类拥有了多款新冠疫苗，也经历 Delta、Omicron 带来的变数。
那么，这项新冠人体挑战试验，对于现在的疫情来说，究竟能给我们带来哪些意义？
试验的研究人员表示，这项研究的成功，为检测治疗效果、疫苗效果和病毒变异情况提供了一种策略，同时还可能有助于科学家理解为什么一些人的免疫防御会被新冠病毒破坏，而另一些人不会。
对于批评此试验的观点，该研究的联合研究员 Peter Openshaw（ICL 的呼吸内科医生和免疫学家）表示：「不做这些研究难道就是合乎道德的吗？需要承认的是，我们通过这项研究获得了独特的见解。」
研究人员们正在计划下一步行动，希望在春季使用标准化的 Delta 毒株进行人体挑战研究。
「这是一项非常重要的工作，」约翰霍普金斯大学公共卫生学院的传染病流行病学家 David Dowdy 说，「没有其他任何一项研究，能够同时追踪一个已知感染时间的病例的症状和免疫学。」
参与试验的 hVIVO 公司首席科学官 Andrew Catchpole 博士说：「这项研究为健康年轻人感染新冠的进展提供了宝贵的见解。重要的是，该研究表明，新冠人体挑战研究是安全的，志愿者耐受性良好，没有严重症状，也没有严重不良事件。」
「英国新冠人体挑战试验，最重要的意义是证明了这个试验是安全可行的。」微博医疗领域知名博主 @翟医师 告诉丁香园，「目前新冠疫苗的三期临床试验都是几万人的大样本，至少也要几千人参加，耗时数月到数年。而做疫苗人体挑战试验则根本不需要这么大的样本，也不需要很长时间。」
翟医师提到，2016 年，经美国 FDA 批准上市的霍乱疫苗 Vaxchora 同样采用人体挑战试验开发：68 名 Vaxchora 接受者和 66 名安慰剂接受者通过口服霍乱弧菌进行挑战。在接种疫苗 10 天后受到挑战的人中，Vaxchora 的效力为 90%，在接种疫苗 3 个月后受到挑战的人中，Vaxchora 的效力为 80%。试验结果公布后，Vaxchora 顺利获批。
而对于新冠疫情，即使我们现在已经有了多款疫苗的广泛应用，但未来仍有极大可能面临新的突变株的挑战。
「即使到现在，我们对新冠的认识还有不一致，不对的地方，例如潜伏期长短，感染后多久还有传染性，快速抗原检测的意义等等。」翟医师说，「新冠疫情目前还看不到终点，还可能需要新的疫苗，人体挑战对快速研发疫苗的作用不容错过。」（策划：地猫、z_popeye；监制：gyouza）
致谢：感谢 生物医学博士及美国执业医生 @阿司匹林 42195 米、微博医疗领域知名博主 @翟医师 对本文做出的贡献
本文经 中国疾控中心病原生物学博士 雷娜 专业审核
题图来源：视觉中国
参考资料：Killingley B, Mann A, Kalinova M, et al. Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge[J]. 2022.