*仅供医学专业人士阅读参考
免疫治疗如何改善小细胞肺癌生存难题？一文解惑！
随着免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域遍地开花，小细胞肺癌（SCLC）也逐步迈入免疫时代。近年来，从后线到维持治疗再到目前的一线治疗，免疫治疗不断革新着SCLC的治疗格局。
广泛期SCLC（ES-SCLC）始终面临着2年生存率不足5%的“魔咒”[1]，同时SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种，在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担，并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响，因此亟需有效且能保障生活质量的治疗手段。“医学界”诚邀达拉特旗人民医院秦琼教授对SCLC免疫治疗进展以及发展前景进行深度剖析。
01
不断推进，免疫治疗改写
SCLC治疗格局
1999年LANCET发表文章首次揭示了机体免疫情况与SCLC患者生存之间的关系——自身免疫反应可抑制肿瘤生长[2]，近年来的研究不断揭示了其潜在作用机制[3]：
SCLC具有较高肿瘤突变负荷（TMB）：吸烟、体细胞突变、肿瘤特异性新抗原；
SCLC具有高免疫源性：神经系统副瘤综合征（NPS）与免疫系统强相关性，发生NPS预后好；
SCLC预后与免疫细胞有关：巨噬细胞、TILs、Treg、MDSC影响预后生存。
从SCLC二线治疗及以上的探索开始，研究者近年来步步推进免疫治疗联合化疗的应用时机，直至目前的一线治疗以及局限期巩固治疗。但遗憾的是，虽然PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂同为免疫检查点抑制剂，但截至目前仅有两个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗获批SCLC适应症：
SCLC后线及维持免疫治疗方面，2016年发布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate-032研究OS结果为阴性；2020年发布的纳武利尤单抗±伊匹木单抗维持治疗的CheckMate-451研究OS未达到预期终点；KEYNOTE-028以及KEYNOTE-158研究结果则提示帕博利珠单抗三线治疗OS获益有限。
SCLC一线治疗临床研究中，2019年发布的帕博利珠单抗KEYNOTE-604研究未达到研究终点，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的纳武利尤单抗EA5161研究OS也为阴性结果。
与PD-1抑制剂在SCLC治疗领域遇到的“挫折”不同，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IMpower133研究和度伐利尤单抗的CASPIAN研究OS结果均显示出显著的统计学差异，意味着患者能够从中获益并延长生存期。
因此，2019年3月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗治疗SCLC，2020年3月30日，FDA批准度伐利尤单抗联合化疗（依托泊苷加卡铂或顺铂）用于ES-SCLC成人患者的一线治疗适应症。至此，SCLC一线免疫治疗正式拉开序幕。
02
从研究设计上看SCLC
一线治疗研究有何不同？
IMpower133研究[4]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，入组条件为未经过系统治疗患者，并允许纳入接受治疗后无症状脑转移患者。最终IMpower133研究纳入403例初治的ES-SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂（EP）方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
CASPIAN研究同为一线治疗研究，但研究设计有所不同。CASPIAN研究中化疗方案允许选择卡铂或顺铂，且将不同的铂类化疗药物选择作为预先设计的分层因素。对照组允许最多使用6个周期EP方案，比较符合临床实践；在试验组，允许最多联合4个周期化疗，主要考虑到化疗联合免疫的毒性管理方面的循证医学的数据偏少。目前指南推荐4-6个周期EP方案作为标准疗法，在临床实践中，由于SCLC对化疗敏感，因此如果患者可耐受化疗，临床医生则会考虑6个周期化疗，因此CASPIAN研究中对照组中有57%的患者接受了6个周期的化疗。
PCI在ES-SCLC中的应用仍存在争议，但目前指南推荐对于获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的部分患者可考虑使用PCI。在CASPIAN试验中，仅对照组允许选择PCI，而IMpower133研究则允许两组在维持治疗阶段进行PCI。
03
IMpower133研究表现如何？
IMpower133最终研究结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+EP延长了中位OS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54-0.91，P=0.007）和中位PFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02），疾病进展风险降低 23%，且两组患者3/4级不良事件（AE）的发生率相似。
基于IMpower133研究的突破性成果，2020年2月，阿替利珠单抗联合化疗在中国获批用于ES-SCLC的一线治疗，中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌指南也已经将该方案作为ES-SCLC的初始治疗Ⅰ级推荐[8]。
04
CASPIAN研究表现如何？
CASPIAN研究疗效结果显示，数据截止到2021年3月27日，中位随访时间为39.4个月，成熟度为86%。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR为0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与EP组相比，长期OS获益优势明显[4]。
不仅如此，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[5]。
此外，CASPIAN研究还展现出了以下获益特点：
全亚组获益：亚裔人群亚组、脑转移亚组、肝转移亚组等均呈现出与总体人群的一致获益趋势。同时在探索性亚组分析中显示，PFS超过12个月的患者，24个月的OS率达到了77%。
短期&长期获益均提升：度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的ORR分别为67.9%和58.0%，缓解率提升了10.3%；度伐利尤单抗联合化疗组的患者12个月持续缓解（DoR）率为23.2%，EP组仅为7.3%。
脑转移患者的疗效良好：脑转移亚组患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS（12.0个月 vs 8.8个月，HR：0.69）。且试验组患者均未接受PCI治疗，而对照组单纯化疗组的患者则选择性地接受了PCI治疗。
同时保障生存时间和生存质量：度伐利尤单抗联合EP组较EP组在食欲减退改善方面有统计学显著差异，这可能反映了度伐利尤单抗在改善疗效的同时，没有明显增加毒性。而在EP中加入度伐利尤单抗后至首次恶化时间（TTD）延长，可能反映了在该治疗组中观察到的更长的OS、PFS和反应持续时间。
基于CASPIAN研究的显著获益，2021年7月14日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与依托泊苷+卡铂或顺铂联用一线治疗ES-SCLC成人患者的新适应症上市[6]，并作为1A类证据纳入CSCO诊疗指南ES-SCLC初始治疗推荐[8]。
IMpower133研究和CASPIAN研究两项III期研究重新定义了ES-SCLC的一线治疗，期待以PD-L1抑制剂为基础的免疫治疗在广泛期小细胞肺癌中大有可为，开创新的天地和新的里程碑。
专家点评
Q
医学界：您认为目前中国SCLC的治疗还存在哪些亟待解决的问题？还有哪些未被满足的临床需求？
秦琼教授：由于SCLC本身的高度恶性以及70%的患者被发现已经是Ⅳ期即失去手术根治的机会，近30年来SCLC治疗进展并没有巨大突破。从治疗手段上来看，SCLC也较非小细胞肺癌（NSCLC）匮乏——化疗与放疗仍是SCLC的主要治疗手段。免疫治疗问世以来，许多PD-1抑制剂也在SCLC治疗中进行了相关探索，但遗憾的是纷纷折戟。
IMpower133研究以及CASPIAN两项III期研究重新定义了ES-SCLC的一线治疗，ES-SCLC患者的OS首次出现了显著提升，并且由于免疫治疗的“长拖尾效应”其远期获益更是备受期待。
Q
医学界：基于CASPIAN研究的显著获益，目前中国度伐利尤单抗的适应症已经获批，您认为该研究能够如何改变中国SCLC治疗的实践？中国SCLC患者能够如何从中获益？
秦琼教授：PD-L1抑制剂的相关研究展现出的显著获益可能已经改变了SCLC的治疗格局，CASPIAN研究的干预措施中化疗方案的选择按照指南推荐，依托泊苷联合顺铂或者卡铂均可，化疗组允许患者最多接受6周期化疗，并可根据研究者决定选择性接受预防性脑照射(PCI)治疗，患者一旦从免疫治疗联合化疗中获益，降低复发风险、延长生存期更是指日可待。
2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上更新了CAPIAN研究的OS结果，结果显示：与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR为0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%。
中国人群的数据展现了喜人的获益——中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，全球数据中PFS≥12月的患者，存活2年及以上的比例高达77%，意味着SCLC患者能够得到长期获益。基于CASPIAN研究，包括美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2021版等国内外权威指南均推荐度伐利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗方案。我个人认为，中国人群能从度伐利尤单抗联合化疗中获益，为中国SCLC患者带来了无限希望。
Q
医学界：您认为免疫治疗未来在SCLC中的发展前景如何？
秦琼教授：SCLC进入免疫治疗时代后，为协同强化免疫治疗疗效，一系列联合治疗方案正处于临床探索阶段，以PD-L1抑制剂为基础的免疫联合方案或是未来的治疗趋势。免疫联合放疗（RT）——免疫治疗可以增强RT的远隔效应，而RT可以增强免疫治疗的效果，起到协同作用。其次，PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合应用前景也同样令人期待，抗血管生成药物能够改善肿瘤微环境，已经在肝癌以及其它实体瘤展现了初步的治疗前景。除此之外，免疫联合PARP抑制剂也存在一定治疗潜力——PARP是SCLC的潜在治疗靶点，PARP抑制剂可增强免疫应答。
相信随着不同药物的强强联合，SCLC患者的治疗疗效和生存现状能够得到进一步提升，我也希望PD-L1抑制剂能够在SCLC中的应用范围越来越广，惠及更多中国SCLC患者。
专家简介
秦琼 教授
达拉特旗人民医院肿瘤中心主任、主任医师
中国抗癌协会康复委员会副主任委员
中国康复专业委员会肝胆胰分会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会免疫专业副主任委员
内蒙古抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
鄂尔多斯市医师协会肿瘤分会副主任委员
内蒙古抗癌协会消化道专业、肺癌专业、免疫专业常委
鄂尔多斯市医学会血液专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生协会肿瘤防治专家委员会委员
北京肿瘤防治学会肺癌分会常委
从事肿瘤内科、微创介入治疗
*截至2022年3月31日
参考文献：
[1]Lally BE, et al. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1096-104.
[2]Maddison P, et al. Lancet. 1999 Jan 9;353(9147):117-8.
[3]Calles A, et al. Clin Transl Oncol. 2019,21(8):961-976.
[4]Liu SV, et al. J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630
[5]Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020.
[6]PazAres1 L, Chen Y, Reinmuth N, et al.Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.
[7]https://mp.weixin.qq.com/s/8eiE_5-f_1R658cuhw_z5Q
[8]CSCO小细胞肺癌诊疗指南 2021版.
审批号：CN-91314 Expiration Date：2023-6-24
本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点