作 者丨季媛媛
编 辑丨徐旭
图 源丨图虫
3月17日22时30分许，药品专利池组织（Medicines Patent Pool, MPP）正式公开宣布，与包括中国复星医药在内的全球35家企业签订协议，授权其生产辉瑞口服新冠治疗药物奈玛特韦（nirmatrelvir）仿制药，并向覆盖全球约53%人口的95个中低收入国家供应奈玛特韦/利托那韦组合包装产品（Paxlovid），以提高新冠治疗药物在全球中低收入国家或地区的可及性和可负担性。
根据MPP官方新闻稿，本次非独家分许可（The non-exclusive sublicences）允许获授权的企业生产辉瑞新冠口服药奈玛特韦原料药及其成品药与利托那韦组合包装。MPP同时在其新闻稿中表示，本次获许可的企业证明了他们有能力满足MPP对生产能力、监管合规以及生产质量符合国际质量标准的药品的要求。在本次与MPP签署协议的35家企业中共有5家中国企业，分别是上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业。其中，九洲药业仅获授权生产原料药，另外包括复星医药在内的4家可同时生产原料药和制剂。
据了解，本次非独家分许可并不包括药物利托那韦（ritonavir）的生产，利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂，因其专利权已到期，生产该药物无需原专利权人许可，获授权的企业需自行解决药物利托那韦的供货。
（来源：MPP官网）
MPP授权协议落地
药品专利池（MedicinesPatent Pool, MPP）是2010年在瑞士日内瓦成立的。MPP通过与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判，原研药企将其药品专利放入专利池中，仿制药企向MPP申请获得专利池中的专利实施许可，生产并向中低收入国家供应仿制药。
仿制药企(主要面向发展中国家制药企业)一是自愿将其相关药品专利纳入MPP；二是自愿向MPP提交被许可意向，被许可意向经MPP专家评议通过后，MPP与仿制药公司签署许可协议，向原研公司给付许可费并向MPP支付中介费。获得再许可的仿制药企可被允许在发展中国家生产原研公司的专利药品，并依照许可协议规定，将所生产的专利药品销往低等和中低等收入国家。
MPP许可为非独占许可，并常通过许可多家仿制药企业来增加市场竞争，降低药品价格。概而言之，MPP平衡了原研公司与仿制药商之间的利益，且有效解决了患者的药物可及性问题及其与生命健康权之间的冲突问题。现有的MPP许可覆盖共达131个国家，涵盖世界银行标准下所有低收入国家和50%-80%的中等收入国家。
2021年11月，辉瑞宣布，已与联合国支持的MPP组织达成一项协议，允许其他仿制药制造商生产其新冠口服药Paxlovid。该协议使MPP能够通过向合格的仿制药制造商授予分许可，促进研究性抗病毒药物的额外生产和分销。
根据协议条款，全球获得授权许可的合格仿制药企业将能够向95个国家/地区提供Paxlovid的组合疗法，覆盖全球约53%的人口，包括撒哈拉以南非洲的所有低收入和中低收入国家和一些中高收入国家，以及过去五年中从中低收入状态转变为中高收入状态的国家。
当时，辉瑞公司发言人Kit Longley表示，辉瑞正在“集中努力和资源，以最大限度提高总体供应”。此后不久，辉瑞新冠口服药Paxlovid陆续在美国、以色列、加拿大、欧洲和日本等地获批应用。2月12日，国家药监局公开宣布，根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物Paxlovid进口注册。
至于该药的售价，辉瑞在美国的定价为：为期5天疗程，美国政府需要支付约530美元（约合人民币3367元）。目前在我国的售价暂未公布。此前辉瑞表示，在疫情期间，会根据每个国家的收入水平进行分层定价，高收入和中高收入国家将比低收入国家支付更多。
哪些原料药和中间体企业将受益？
此前根据辉瑞财报，2022年计划生产1.2亿个疗程Paxlovid（不包含中国市场）。
3月9日，中国医药与辉瑞公司签订供货协议，负责Paxlovid在中国大陆的市场的商业运营。随后3月15日晚，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》。在新版诊疗方案中，加入了两种抗病毒疗法，其中就包括新冠口服药Paxlovid。不过该药目前在内地市场尚未正式上市销售。而据香港特别行政区政府3月15日公报，首批新冠口服抗病毒药物Paxlovid已于3月14日运抵香港，并于当日送往医院管理局使用。
“辉瑞已经通过MPP组织授权95个国家生产Paxlovid仿制药，考虑95个MPP成员国人口已超过全球总人口的一半，市场需求巨大，其最终授权名单落地，上游中间体产业链即将迎来巨大需求量和利润弹性。”民生证券医药行业首席分析师周超泽指出，Paxlovid合成路线较复杂，核心中间体SM1和SM2合成具有一定壁垒，考虑时间和设备问题，核心中间体短期供应可能不足，SM1和SM2价格高，毛利率高，尤其是SM1合成涉及-120 ℃超低温深冷反应资质和氰化物反应，具有较高的生产资质壁垒，也是短期供应存在瓶颈的重要中间体。
据Airfinity数据，该药生产过程需要从全球供应商大量采购38种不同的原料和试剂。
据中商产业研究院数据，截至2021年11月，我国化学原料药行业共有35家上市企业，2021年上半年总营收达511.17亿元。位列前十名的企业分别为新和成、ST冠福、海正药业、浙江医药、普洛药业、新华制药、海普瑞、国邦医药，前十家企业2021年上半年总营收达401.74亿元，占全部35家上市企业的78.5%。而在新冠口服药的市场需求推动下，这一市场的空间还会继续扩大。
以复星医药为例，经过在非洲等新兴市场超15年的运营，复星医药已在非洲39个英语和法语国家及东南亚地区建立了成熟的销售网络，这和MPP设定的中低收入国家在地域上有很好地重合。在这些区域，复星医药有很好的创新药和仿制药商业化经验，包括注册、分销、促销、药物安全警戒。
此外，复星医药向全球公立市场供应了近20年的抗疟药产品，积累了丰富的公立市场采购经验。而这也是继2022年1月获MPP授权仿制生产并向105个中低收入国家供应新冠治疗口服药物Molnupiravir后，复星医药再获MPP授权向全球中低收入国家生产及供应新冠治疗药物。
天风证券分析指出，中国作为全球最大的医药中间体/原料药生产和出口地区，在全球医药产业链占据重要地位，国内原料药企业具备Nirmatrelvir从原料-中间体-原料药的全产业链供应能力，随着Paxlovid的多国获批与MPP协议的全球销售，Nirmatrelvir合成路线所涉中间体/原料药的订单需求有望进一步扩大。
新冠口服药需求产能有多大？
据辉瑞2月8日公布的2021年业绩报告数据显示，辉瑞在2021年实现营收813亿美元，同比大涨92%。其中，口服抗病毒药物Paxlovid在2021年12月22日获得FDA的EUA批准后，已拿下美国政府2000万疗程订单，预计年底将实现1.2亿疗程产能。根据截至1月底签署或承诺的供应合同提供的治程剂量，辉瑞Paxlovid 2022年度财务预期收入约220亿美元。此外，辉瑞在财报中给出了Paxlovid用于不同突变株的临床前EC50数据，包括Omicron突变株。
对辉瑞来说，在新冠口服药上的竞争对手就是默沙东。根据默沙东披露的财报信息，2021年新冠口服药molnupiravir也贡献了9.52亿美元的收入，预测在2022年molnupiravir的销售额将达到50亿~60亿美元，2022年全球销售额将在561亿~576亿美元之间。
而在辉瑞之前，药品专利池组织已在此前1月20日宣布，与包括复星医药（600196）、博瑞医药（688166）、迪赛诺医药、朗华制药、龙泽制药在内的全球27家企业签订协议，将为全球105个中低收入国家或地区生产及供应高质量、可负担的默沙东口服抗新冠病毒药物molnupiravir仿制药，以促进口服抗新冠病毒药物在中低收入国家的可负担性和可及性。另据默沙东公告，截至2021年底已生产1000万疗程Molnupiravir，预计2022年将生产至少2000万疗程Molnupiravir。
天风证券分析指出，从美国政府新冠药物采购数据可以看出，自新冠口服药上市后，美国政府采购抗体药物数量趋势下降，新冠口服药物采购趋势明显上涨。据各国政府报道，针对辉瑞Paxlovid，美国、英国、日本已分别累计采购2000万、275万、200万疗程；针对默沙东molnupiravir，美国、英国、日本已分别累计采购950万、230万和160万疗程。
在MPP协议之下，以Paxlovid和molnupiravir为代表的新冠小分子口服药成为下一个风口。不过，从现有的消息来看，MPP方面表示，制药商可能准备在今年12月前提供第一批Paxlovid药片。基于此，分析公司Airfinity估计，更大的数量可能要到2023年5月才能进入市场。
此外，利托那韦口服片是辉瑞新冠口服药PAXLOVID(300毫克奈玛特韦片+100毫克利托那韦片组合包装)的组成之一。据国家药品监督管理局（NMPA）信息，截至目前，国内共有四家企业获批生产利托那韦，分别为歌礼药业、迪赛诺化学、万全万特制药、东阳光药业。据歌礼制药-B(01672)公布，已将利托那韦口服片年产能进一步扩大至约5.3亿片，以满足国内和全球日益增长的潜在需求。此外，歌礼已通过欧洲代理商向12个欧洲国家递交了利托那韦(100毫克薄膜衣片)上市许可申请。此外，精华制药、海特生物均具有成熟的利托那韦片关键中间体生产技术。
如此，在供应规模提升拉动供应链需求扩张之下，后续整个中国原料药市场又会发生怎样的调整，值得关注。
本期编辑 黎雨桐 实习生 黄菁珊