2022 年 1 月 22 日，由 DeepTech 携手络绎科学举办的“MEET35：创新者说”论坛暨“35 岁以下科技创新 35 人”2021 年中国线上发布仪式成功举行，来自科学界和产业界的人士在云端共同见证了新一届中国青年科技领军人物登场。
其中，聚焦生物微环境响应递药系统研究的苏州大学教授陈倩，作为“发明家”成功入选“创新 35 人”，她开发了可调控肿瘤微环境的纳米材料，为促进抗肿瘤免疫反应、有效抑制肿瘤转移提供新思路。
获奖时年龄：31 岁
获奖时职位：苏州大学教授
获奖理由：她构建了多种新型生物材料体系，以弥补肿瘤免疫治疗中的多个技术缺陷。
近年来，免疫治疗成为继放化疗、靶向治疗之后的又一肿瘤治疗方式。这一新兴的治疗方式在部分肿瘤患者身上取得了积极的治疗效果，但不容忽视的是，肿瘤免疫治疗仍存在诸多问题亟待解决。
肿瘤形成的特殊微环境，不仅会支持癌细胞的生长和转移，也会对免疫细胞的功能进行干扰。为通过调节肿瘤微环境实现抑制肿瘤的生长，近年来，陈倩与其团队构建了多种在肿瘤免疫治疗领域具有潜在应用价值的新型生物材料体系，包括具有肿瘤微环境调控功能的可喷射水凝胶体系等，为肿瘤免疫治疗提供了新思路。
近日，DeepTech 旗下生命科学垂直媒体“生辉”邀请到陈倩教授，围绕她在高分子材料与生物材料领域的细分研究方向、成果，以及未来的发展规划进行交流。
从本科生到博士生导师，10年后再入苏大
陈倩首次到苏州大学报道，是在 2009 年，之后她多了一个苏州大学材料科学与工程专业本科生的身份；2017 年，陈倩暂别母校，带着该校材料科学与工程专业的学士学位，以及博士学位。
她进入到肿瘤免疫治疗这一领域，也是在苏州大学。“在博士阶段，我接触到了肿瘤免疫治疗，它在动物水平的疗效让我异常惊喜，它不仅可以有效抑制肿瘤的转移，还能触发优秀的免疫记忆效果，从而有效预防肿瘤复发”，陈倩告诉生辉，她非常希望能够运用不同的材料，增效肿瘤免疫治疗。
之后的 2 年，陈倩先后在美国北卡罗莱纳大学教堂山分校（UNC）和美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）从事博士后研究工作，继续在肿瘤免疫治疗领域进行深入研究。“在博士后工作阶段，我了解到更多免疫治疗相关的技术，同时也意识到，肿瘤免疫治疗仍存在很多问题亟待解决，包括对实体瘤的响应率普遍偏低、非特异性免疫反应导致的细胞因子风暴等。”
图丨陈倩团队（来源：受访者提供）
2019 年，陈倩再次到苏州大学报道，这一次，以完全不同的身份——苏州大学功能纳米与软物质研究院教授、博士生导师。现在，她正带领团队利用不同的材料和策略，开发应对肿瘤免疫治疗面临的问题和挑战，以增效肿瘤的免疫治疗。
“当前，我们团队主要的研究兴趣可分为两大方向，一方面是研究并设计具有生物微环境响应性及调节性的生物材料，通过调控肿瘤微环境增强免疫治疗效果；另一方面是设计用于治疗癌症、炎症、糖尿病等疾病的新型局部给药系统。”
装载 anti-CD47 抗体，可喷射水凝胶体系可抑制肿瘤复发
对于原位癌而言，最直接有效的一线治疗方式仍为通过外科手术进行切除。尽管，手术的技术在不断改进，但手术切除后的癌症复发和转移，依旧是癌症治疗失败的重要原因，也始终是研究人员努力寻找方案去解决的难题。过去，化疗和放疗为防止恶性肿瘤切除术后复发/转移的主要手段；近年来，免疫治疗已被认为是这一问题的有效解决方案。
总体来看，肿瘤的形成和进展过程受两大因素影响：肿瘤细胞的遗传/表观遗传变化，以及肿瘤微环境变化。肿瘤微环境是指围绕体内肿瘤的生态体系，由肿瘤细胞、肿瘤基质细胞（基质成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞），以及胶原蛋白、透明质酸等非细胞成分组成。在这一体系中，肿瘤细胞控制肿瘤微环境中各种成分的功能，为自己的生长过程创造便利条件。
肿瘤生物学研究已经表明，全面分析肿瘤细胞与其所处微环境之间的相互作用对了解肿瘤生长、转移的潜在机制至关重要，也有望为肿瘤治疗提供新的靶点。
从调控肿瘤微环境出发，近年来，陈倩及其团队开发了多种材料和策略，以作为肿瘤免疫治疗增效的解决方案。其中，陈倩在博士后期间设计了具有原位肿瘤微环境调控功能的可喷射水凝胶体系，可以对手术切除后的局部肿瘤复发和远处肿瘤发展进行控制。该研究论文于 2019 年发表在 Nature Nanotechnology 上，标题为 “In situ sprayed bioresponsive immunotherapeutic gel for post-surgical cancer treatment”。
众所周知，人体的免疫系统具有杀死对自身有害物质的能力，而癌细胞之所以能够对人体造成威胁，是因为它可以通过上调“蒙蔽”吞噬细胞“双眼”的 CD47 蛋白，来避开巨噬细胞的识别，以逃避 T 细胞的“杀害”，实现“野蛮生长”。因此，CD47 蛋白也是肿瘤免疫治疗的热门靶点。
具体而言，具有原位肿瘤微环境调控功能的可喷射水凝胶，是一种用纤维蛋白凝胶将预先装载了 anti-CD47 抗体的碳酸钙纳米颗粒封装在其中的水凝胶体系。这种纤维蛋白凝胶为一种已经获得 FDA 批准的，具有良好生物相容性、方便用于术后给药的材料。
（来源：Nature Nanotechnology ）
陈倩介绍道，“这种水凝胶体系可以以受控方式释放治疗剂，通过清除 H+，中和肿瘤形成的特殊微酸微环境和肿瘤切除后的发炎环境，使多种免疫抑制型细胞在肿瘤内富集，诱导肿瘤相关巨噬细胞向 M1 型极化，从而促进抗肿瘤免疫反应”。
为验证该水凝胶体系的肿瘤复发控制效果，他们分别在小鼠肿瘤模型上进行了测试。实验结果显示，在接受水凝胶体系治疗的 8 只小鼠中，21 天后，有 50% 的小鼠体内不存在可检测到的肿瘤，且存活了至少 60 天，未引起明显的副作用。而未经治疗的小鼠或经过单纯的纤维蛋白/加入碳酸钙的纤维蛋白/加入 CD47 蛋白的纤维蛋白治疗的小鼠模型， 肿瘤复发的概率几乎是100%。
（来源：Nature Nanotechnology）
“这种简单的术后癌症免疫治疗策略，可以通过在肿瘤切除部位原位喷洒形成的治疗凝胶，促进免疫抑制肿瘤微环境的逆转并诱导抑制局部复发和全身发展的全身免疫反应，增强了肿瘤特异性抗原的呈递，可以有效地辅助手术。”
陈倩表示，“我们期望这种策略在临床中不仅可以提高手术的成功率，还能有效抑制肿瘤转移，提高病人的生存质量。”
开发新型局部药物递送载体
除开发具有生物微环境响应性及调节性的生物材料，通过调控肿瘤微环境增强免疫治疗效果外，陈倩团队另外一个主要研究方向是设计用于治疗癌症、炎症、糖尿病等疾病的新型局部给药系统。
陈倩介绍说，“在局部给药递送方面，我们主要构建各种不同的药物载体，期望实现无创的、高效的药物递送。”
她提到，眼后段疾病是其特别关注的方向之一，“眼药水是眼科疾病最常用的无创药物剂型之一，对于部分眼前段疾病，含小分子药物的眼药水可以起到较好的治疗效果。但对于眼后段疾病，由于复杂的眼部结构和完善的屏障系统，眼药水尤其是其中的大分子药物难以到达眼底部位，限制了大分子类药物在眼内疾病治疗中的应用”。
如对于随着人的年龄增长发病率不断攀高的老年性黄斑性病变，目前临床的主流治疗手段是玻腔内注射抗血管内皮生长因子，这种侵入性的治疗方式需要训练有素的医护人员执行，而且具有给患者带来感染的风险。
对此，陈倩团队开发出可跨过眼部屏障的药物载体，能够提高大分子类药物跨多重眼部屏障到达眼底的能力，方便药物在眼后段疾病治疗中的应用。不过，目前她所带领的团队尚处于基础研究阶段，相关研究成果仅在动物身上实现了验证。
未来，陈倩团队将围绕高效肿瘤治疗中若干挑战性问题，探索基于生物材料调控肿瘤微环境增效包括免疫治疗在内的多种肿瘤治疗策略，继续构建多种新型生物材料体系，以弥补肿瘤免疫治疗中的多个技术缺陷。同时，对糖尿病、炎症以及眼科等疾病的治疗进行研究，设计可为这些疾病治疗增效的生物纳米材料。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41565-018-0319-4
https://www.nature.com/articles/ncomms13193
https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-020-0530-4
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