新冠疫情暴发以来，由于防控力度不一，部分国家新冠疫情反复，甚至出现一定时期内的失控局面。这一形势加大了全球有效抗击疫情的难度，中国则面临着境外病毒输入的威胁。
本文概括了新冠病毒主要变异毒株的分类、时空分布和流行动态，以及关键变异位点和其对病毒生物学特性的影响；阐述了2021年新冠病毒基因进化起源研究进展和新冠病毒在人和动物间跨种传播的风险。
随着新冠病毒的不断变异，现有疫苗针对新冠变异株感染和致死的保护效力下降，特别是新冠变异毒株Delta和Omicron的出现和流行，造成了新冠疫情在多个国家反弹，甚至是在疫苗接种率较高的国家。
新冠病毒的基因进化起源研究可以帮助制定相应策略，从源头上切断病毒由自然宿主到人类的传播途径。
同时，加强对新冠病毒跨种传播的监测，对防控新冠病毒在自然界动物群体中的流行，以及防控病毒在动物体内产生更加适应人的变异具有重要意义。
新冠病毒变异动态及其
与传播和致病力的相关性
变异毒株
冠状病毒是目前已知基因组最大的RNA病毒。新冠病毒是单股正链RNA病毒，基因组大小约为3万个碱基，在广泛的流行和复制的过程中，不断发生变异，出现了多种变异毒株。
2020年末起，WHO用希腊字母来分组全球广泛流行且具有较大公共卫生风险的新冠变异株，根据病毒公共卫生风险大小，依次将新冠变异毒株分为3组：“值得关注的突变株”（VOC），包括Alpha、Beta、Delta、Gamma和Omicron突变株；“待观察的突变株”（VOI），包括Lambda和Mu突变株；“监控下的变异毒株”（VUM）。
各个分组中的变异毒株，根据变异株的流行传播、生物学特性和公共卫生意义进行动态调整。
其中，VOC变异株最需要关注，其特征是：传播能力增加或加重流行病学特征；致病性增加或改变临床表征；降低公共卫生防控的效果或影响诊断、疫苗和治疗方法等。
变异毒株时空分布与关键变异毒株Delta和Omicron的公共卫生风险
截至2021年12月23日，新冠Delta变异株是全球最主要的流行毒株，全球流行率为59%（变异毒株流行率为自变异毒株首次鉴定之日起，变异毒株基因序列的数量和所有毒株序列总数之比）。
新冠变异毒株及其关键位点和变化趋势
（a）主要新冠变异毒株首次报道的时间和国家。（b）主要新冠变异株的S蛋白关键突变位点。方框中的颜色表示某变异位点在相应变异株中的流行率，数量参考颜色标尺。图中红色字体表示“值得关注的突变株或者突变”；橙色字体表示“待观察的突变株或者突变”。图片来自网络。（c）2021年全球新冠变异毒株流行的时间动态。全球变异株数据来源于GISAID的EpiCoV数据库，获取时间为2021年11月17日。发文时公共数据中Omicron病毒序列极少，未进行展示
2020年10月，Delta变异毒株首次在印度报道，Delta变异株感染发病周期缩短，传播效率提高，在口腔和咽喉等呼吸道黏膜的病毒载量比普通病毒株高约1000倍，并且病毒排毒时间延长。
并且Delta变异毒株与人体细胞的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的结合能力也增强，增加了病毒感染性。
另外，临床证据显示Delta变异株感染患者的核酸转阴需要的时间长于普通病毒株感染患者，且Delta变异株感染者转为危重症的风险提高了2.98倍。
此外，2021年11月9日，南非首次鉴定到新冠变异株Omicron，该变异毒株在刺突蛋白（S蛋白）存在26~32个氨基酸突变。
初步研究表明，Omicron变异株比Delta变异株的传播速度更快，但引发的临床症状轻于Delta变异毒株，多引起轻中度临床症状。
同时，Omicron病毒变异改变了病毒的抗原特性，降低了现有疫苗对病毒感染和传播的保护效力。目前，Omicron变异株已成为全球优势流行株。
变异位点与病毒传播和致病力相关性
新冠病毒关键功能位点处的变异可能会改变病毒的生物学特性，病毒变异和生物特性的改变会影响疫苗保护和药物治疗的效果、诊断方法的有效性和公共卫生干预措施。
其中，部分变异增加了新冠病毒对非人哺乳动物的适应性，这些动物可能成为新冠病毒潜在长期流行的生态圈宿主。
在全球新冠病毒流行监测中，要关注与病毒生物学功能相关的变异，及时调整和更新防控策略，密切关注病毒在人和动物间的跨种传播，预防更广泛的人畜共患疫情。
变异毒株的防控策略
首先，实现对全球人群中流行的新冠变异毒株的主动实时监测，特别是关注与病毒致病力和传播力相关的基因位点的突变，及时地对变异毒株的公共卫生风险进行评估和预警。
其次，根据变异毒株抗原性和药物敏感性的变化，进一步优化疫苗和药物的研制，更新现有的疫苗和药物；并探索可以同时诱导产生良好体液免疫、细胞免疫和黏膜免疫且免疫保护效果更好的疫苗设计方案。
此外，针对当前疫苗接种策略，对Delta和Omicron变异毒株的保护效力下降的现象，亟需调整免疫策略，实施免疫第三针等加强免疫。
最后，综合病毒变异监测和疫苗免疫效力和抗体持续期研究，制定动态且有效的免疫计划，才能有效应对可能发生的病毒继续变异状况。
新冠及新冠相关病毒的跨种传播
动物到人的跨种传播
病毒的进化起源研究是一个长期的过程且需要大量的样本积累，需要全球各国的长期努力、资源共享和国际合作。
新冠病毒的基因起源研究旨在揭示新冠病毒的自然/中间宿主及进化路径，从而制定有针对性的防控策略，从源头上切断病毒从动物到人的传播途径。
疫情暴发后，全球不同的研究团队先后在不同地区的不同种类蝙蝠中鉴定到了相关的新冠样冠状病毒。
其中，在老挝的马来菊头蝠中发现的新冠样冠状病毒BANAL-52，是目前已知的与新冠病毒全基因最相似的蝙蝠源冠状病毒，相似性高达96.8%。
多种蝙蝠携带的新冠样冠状病毒的陆续鉴定表明，新冠样病毒具有地理分布的广泛性、遗传多样性以及部分病毒感染人的高风险性。
此外，也有研究团队在马来穿山甲中鉴定到了新冠样冠状病毒，与新冠病毒全基因组相似性为85.5%~92.4%，表明穿山甲可能是在新冠病毒形成的进化路径中，经历的中间感染宿主之一。
值得注意的是，目前尚未发现与新冠病毒全基因组相似性高于99%的病毒，新冠病毒基因进化起源和进化路径尚不清晰。
人到动物的跨种传播
1
新冠病毒自然感染的动物宿主
新冠大流行期间，人群中流行的新冠病毒偶尔感染动物，甚至发生了动物间的病毒传播事件。
目前，自然感染新冠病毒的动物包括：伴侣动物、农场饲养的动物、动物园的野生动物及自然界中野生动物等。
新冠病毒的自然感染和实验室感染的非人动物宿主
靠近蜡烛的圆环中展示的是自然界中可以感染新冠病毒的非人动物宿主；最外侧圆环中展示的是实验室验证的可以感染新冠病毒或者病毒S-RBD蛋白与宿主受体ACE2蛋白具有结合力的动物宿主；黑色的部分表示尚未发现的新冠病毒动物宿主
流行病学调查结果推测，动物感染新冠的主要原因是与新冠患者或病毒携带者的密切接触。
另外，人类排放的废弃物和废水可能是新冠病毒感染野生白尾鹿和水貂等的重要传染源。
2
实验室对易感动物的研究
实验室的动物感染试验可评估和预测易感动物，并建立新冠研究的动物模型，对于疫情的防控和相关研究开展具有重要意义。
新冠病毒与宿主ACE2受体的结合能力是评价新冠病毒感染宿主最重要的指标之一。
研究发现，新冠病毒的受体结合域RBD可以与17种不同动物的ACE2结合，此外实验室感染试验发现多种动物可以感染新冠病毒。
目前，新冠研究中常用的动物模型包括人ACE2转基因小鼠、仓鼠、恒河猴等。
寻找和研发替代非人灵长类实验动物的疫苗和药物有效性及安全性评价的动物模型，是当前新冠以及未来突发新发传染病疫苗和药物研发的重要支撑。
吴森和毕玉海等研究团队合作研发了人ACE2转基因猪模型，为疫苗和药物有效性及安全性评价提供了新模型。
陈晔光院士和毕玉海团队合作研究的人类肺器官的新冠病毒感染模型，为药物有效性筛选和评价提供了新的高效平台。
3
动物间传播
新冠病毒不仅可以从人传播到多种动物，而且可以在部分动物之间进行传播。
在自然界或者实验室条件下，新冠病毒可以感染多种动物，并可以在部分动物群体发生种内传播，此外，在部分动物间还出现了跨种传播。
但尚未发现新冠病毒可以在某种动物群体中持续稳定的流行。
人到动物到人的跨种传播
病毒从水貂传到人的事件在荷兰、丹麦都有发生。
在病毒由人传播到水貂后，在水貂体内发生了变异，变异病毒又回传给水貂农场的工作人员，并导致人群中的传播。
加强动物中新冠病毒的流行和监测，防控新的变异株回传到人类，对新冠疫情防控具有重要意义。
跨宿主传播的监测和防控建议
首先，要主动积极监测新冠病毒在动物中的感染和流行动态，并评价动物适应性毒株的遗传变异动态、致病和传播能力。
其次，警惕动物中流行的新冠变异毒株回传到人类，特别需要加强易感动物从业人员的新冠感染状况的周期性健康监测，及时识别具有感染人能力的动物源新冠新型变异株。
另外，要加强对新冠患者污染物和污水等的消杀工作，防控新冠病毒从人类到动物的传播。
本文作者：杨婧，荣文婉，桓瑜，龚玉环，毕玉海作者简介：杨婧，中国科学院流感研究与预警中心、中国科学院微生物研究所、病原微生物与免疫学重点实验室，博士，研究方向为病毒遗传演变与传播机制；毕玉海（通信作者），中国科学院流感研究与预警中心、中国科学院微生物研究所、病原微生物与免疫学重点实验室，中国科学院大学，研究员，研究方向为病毒的跨种传播机制与生物安全防控。
论文全文发表于《科技导报》2022年第1期，原标题为《2021年新冠病毒变异、跨种传播及疫苗和药物研究热点回眸》，本文节选自其中第一、二部分，内容有删减，欢迎订阅查看。
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