这几天，奇点糕有位学历不错的朋友表示因为找不到工作而感到很焦虑。
几个小伙伴赶忙帮她解解忧，结果一问才知道，这人除了在视频面试时候不洗脸不梳头穿睡衣、偶尔说秃噜皮爆fxxk之外，甚至有的研究项目还对不上细节……
你这让面试官也感到很焦虑啊！
当然，无论是找工作还是赶稿子，严格点儿来说是焦虑状态。但是，如果长期处于焦虑状态下的话还是得提防患上焦虑症，这可不是“你看看xxx比你过得有多惨”就能缓解的。
前几日，一篇发表在《自然》期刊上的文章表示，肠菌及其代谢物作为大脑发育和行为的关键调节器，竟会加重焦虑症状。
来自美国加州理工大学的Sarkis K. Mazmanian 和他的同事们发现，由小鼠肠道菌群产生的代谢物4EPS被吸收到血液后，经全身循环进入大脑，通过影响大脑中的髓鞘形成来影响小鼠的复杂行为，导致小鼠的焦虑加重[1]。
而且，这项研究结果发表出来时已是“生米煮成熟饭”。
针对4EPS进行治疗的口服药物AB-2004已由该团队完成1b/2a期临床试验，初步证明药物AB-2004能够显著降低自闭症谱系障碍（ASD）青少年患者的血液和尿液中的4EPS水平，并改善他们的易怒和焦虑情绪。文章于前几日同期发表在《自然·医学》上[2]。
基础+临床研究的配套大礼包[3]
在我们的中枢神经系统 （CNS）和肠道菌群之间存在双向交流，也就是肠-脑轴。
CNS能够通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）影响肠道功能以及肠菌稳态[4]；而肠菌及其代谢物也可通过多种途径，直接或者间接地影响CNS，调节CNS的发育、成熟和衰老，与髓鞘形成、血脑屏障功能 (BBB) 、小胶质细胞的成熟等有关[5]。
属于神经发育障碍疾病的ASD也不例外。
Mazmanianl实验室早在2013年就发现，在神经发育改变的小鼠模型，尤其是ASD小鼠模型中，肠菌代谢物4EPS以较高水平存在[6]。之后他们又通过对231份人体血液样本进行筛查，发现ASD儿童患者（3-12岁）的血液中4EPS水平显著高于正常儿童[7]。
如此一来，4EPS被研究者们列入了“暗杀名单”。
那我们就先来看一下，肠菌代谢物4EPS是如何搅和大脑的吧。
论文首页截图[1]
大多数ASD患者在生活中常被焦虑、易怒的症状所困扰，比如存在攻击性行为、自残行为、情绪崩溃、逃避行为等。如果能有效减少这些行为，将会很大程度上改善患者及其家庭的生活质量。
所以此次，Mazmanianl等人旨在观察4EPS对小鼠焦虑行为的影响，以期找到相应的解决方案。
他们通过基因工程改造和肠菌移植，构建了两组小鼠模型。其中，有一组无菌小鼠定植的肠菌能产生 4EPS（4EPS+）；另一组无菌小鼠定植的肠菌无法产生4EPS（4EPS-）。
在4EPS+小鼠的尿液和血液中都检测到有较高水平的4EPS后，研究者们对两组小鼠进行一系列对比。
他们发现，与4EPS-小鼠相比，4EPS+小鼠在焦虑测试中表现较差，在暴露的环境中很少进行探索、在黑暗中隐匿的时间更长等等。而且脑部扫描结果也显示，4EPS+小鼠的大脑多个区域的激活与功能连接发生改变，尤其是一些与恐惧和焦虑相关的大脑区域更加活跃。
4EPS-小鼠与4EPS+小鼠的杏仁核（AM）、下丘脑（HY）、 终纹床核（BNST）、下丘脑室旁核（PVT）等大脑区域活跃程度有差异
也就是说，当肠菌大量代谢产生4EPS时，小鼠的焦虑程度增高。
具体来看，4EPS是对大脑中的少突胶质细胞的成熟和功能造成影响。
少突胶质细胞能够产生大量鞘磷脂，这正是神经元和轴突的保护层——髓鞘的主要成分。而4EPS的存在，可抑制少突胶质细胞的成熟，导致髓鞘减少、神经元和轴突周围的髓鞘变薄。
4EPS+小鼠脑内髓鞘减少，且髓鞘厚度减少
值得注意的是，研究者们发现，如果使用可促进少突胶质细胞成熟的药物进行治疗的话，能够克服4EPS对小鼠的负面影响，增加成熟的少突胶质细胞比例，减少焦虑行为。
当然，如果想要减少4EPS对焦虑易怒行为的影响，除了对少突胶质细胞做手脚，我们还可以从罪恶之源——4EPS下手。比如说，挡住4EPS前往大脑的去路。
AB-2004药物仅在肠道中起作用，能够选择性地吸附肠菌产生的代谢物，从而降低血液中4EPS的水平，削弱4EPS经全身循环进入大脑的能力[4]。
在这项1b/2a期临床试验中，共招募26名ASD青少年患者（平均年龄14岁），均表现有焦虑、易怒行为，且伴有胃肠道功能障碍。此次临床试验主要终点为安全性和耐受性，次要终点为血液、尿液中肠菌的代谢物水平。
论文首页截图[2]
结果显示，AB-2004在所有剂量水平上都具有良好的安全性和耐受性，没有发生与药物相关的严重不良事件，大多数轻度或中度不良反应属于胃肠道功能障碍，比如腹痛、恶心。
另外，服用AB-2004药物治疗能够显著降低参与者的全身循环系统中，4EPS、pCG、pCS、3IS、HPHPA、HPAA等关键肠菌代谢物的水平。
从焦虑、易怒的评分结果来看，参与者的易怒、焦虑行为经AB-2004药物治疗后得到明显改善。
a、b：焦虑评分变化；c、d：易怒评分变化
总体来说，在情人节这天发表的肠-脑轴“双黄蛋”研究中，Mazmanian 和他的同事们发现，肠菌产生的代谢物4EPS在被吸收进入血液、经循环到达大脑后，能够通过影响少突胶质细胞成熟和髓鞘形成，引发小鼠的焦虑行为。
另一方面，他们还在一项1b/2a期临床试验中初步证明，药物AB-2004能够通过降低全身循环系统中的4EPS水平，明显缓解ASD青少年患者的焦虑、易怒症状。
不仅如此，基于此次临床试验的积极结果，2b期临床试验已经展开，将招募大约195名ASD青少年患者，接受长达8周的高剂量或低剂量的AB-2004或安慰剂治疗[8]。
对此研究者们表示，这不仅丰富了我们对肠-脑轴中分子通讯机制的了解，也十分有望在此基础上开发出新针对焦虑、易怒行为的治疗方法。
参考文献：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04396-8
[2]https://www.nature.com/articles/s41591-022-01683-9
[3]https://www.nature.com/articles/s41591-022-01711-8
[4]Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021;19(4):241-255. doi:10.1038/s41579-020-00460-0
[5]Schächtle MA, Rosshart SP. The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease and Its Implications for Translational Research. Front Cell Neurosci. 2021 Jul 15;15:698172. doi: 10.3389/fncel.2021.698172.
[6]Hsiao EY, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013 Dec 19;155(7):1451-63. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.024. Epub 2013 Dec 5.
[7]Needham, B. D. et al. Plasma and fecal metabolite profiles in autism spectrum disorder.
Biol. Psychiatry 89, 451–462 (2020).
[8]https://www.theautismstudy.com/study
本文作者 | 张艾迪