导语：随着川崎病病例数的增加，临床诊断指南不断更新以对川崎病的不同类型进行分类。尽管各类研究将川崎病的病因归因于不同因素，例如区域和种族差异，饮食和环境因素，传染原因，免疫调节和炎症反应或遗传易感性，但仍然缺乏确定性或综合性的结论来证实川崎病病因。
01
了解川崎病可能存在的病因，川崎病具有一定的遗传背景，病机复杂
1、遗传易感性的种族差异
最近，越来越多的证据表明川崎病具有一定的遗传背景。根据2017年日本的流行病学调查，在被诊断患有川崎病的兄弟姐妹或父母子女中，川崎病的发生率分别为2.1％和1.2％（日本）。
此外，亚洲人群尤其是日本人群中川崎病的发生率更高，这表明由感染因素进行触发的免疫级联反应发生异常问题引起的川崎病发病机制可能与基因的易感性有关。由于已诊断出更多的川崎病单卵双胞胎，因此目前已采用候选基因或全基因组关联方法（GWAS）对川崎病易感基因位点进行了遗传研究。
2、免疫发病机制
随着冠状动脉病变的发展，免疫功能异常在川崎病的发病机制中起到一定的作用。川崎病的免疫发病机制是基于“蛋白质稳态系统”，该系统控制致病性有毒的蛋白质，这些蛋白质被转移并结合到冠状动脉的内皮细胞，激活免疫系统产生非特异性T细胞和非特异性抗体，最后产生各种细胞因子并导致内皮细胞损伤。
虽然病原菌感染机体后，先天性和获得性免疫系统均被激活，但临床和实验室研究发现川崎病的发生与先天免疫系统的激活有关。白细胞介素-1对冠状动脉内皮细胞具有直接的炎症作用。细胞介导的免疫激活巨噬细胞、T细胞（cd4+或CD8+分化簇）并释放淋巴因子。
川崎病慢性冠状动脉炎在疾病发作后很长时间通过T淋巴细胞和I型干扰素基因上调而持续存在。其他研究报道血浆T辅助细胞（Th）1型细胞因子（干扰素-γ，白介素（IL）-2）和Th2细胞因子（IL-4和IL-10）的水平在川崎病急性期升高，提示Th1和Th2细胞可能在川崎病急性期阶段同时被激活。
此外，研究还发现川崎病患者的组织和冠状动脉血管壁中产生IgA的浆细胞数量增加。一些针对心肌、内皮细胞和细胞外基质蛋白的自身抗体也在文献中被描述，虽然它们的临床意义尚不清楚。在给予IVIG后，我们看到调节性T细胞数量的增加和B细胞激活因子的正常化。
3、候选基因与全基因组
研究者一致认为，ITPKC基因中的SNP与冠状动脉异常和川崎病的发展高度相关。但是，也有研究结果表明，川崎病中ITPKC易感性的SNPs可能因不同种族而异，例如，在日本，ITPKC中的SNP（rs28493229）与CALs风险相关，而在中国，相同的ITPKCSNP与川崎病易感性相关。进一步的研究还表明，川崎病的易感基因与种族相关。
例如，B淋巴细胞激酶的SNPs、烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2、HLAI类组织相容性抗原蛋白P5和含14个的nod样受体家族pyrin结构域被确定为韩国人群川崎病发病的易感位点。
此外，位于CRP位点的SNP（rs12068753）与韩国川崎病患者的CRP水平高度相关。与川崎病相关的易感基因位点，如蛋白pellino同源基因1、1p31、内质网氨肽酶1、免疫球蛋白重链和人类白细胞抗原（HLA）。
02
深入了解川崎病的治疗方法，英夫利昔单抗可用于预防难治性川崎病
1、抑制肿瘤坏死因子（TNF）
TNF和IL-1β均与急性川崎病中的血管内皮细胞损伤和CALs有关。一些小型队列研究报告了在川崎病急性期阻断TNF，无论是作为主要治疗或在IVIG难治性病例辅助治疗中，都起到一定的治疗作用。研究最多的药物是英夫利昔单抗，有报道称英夫利昔单抗、甲氨蝶呤和血浆置换有益于初始IVIG治疗失败的川崎病患者。
其中，据报道英夫利昔单抗可通过缩短发热时间，改善IVIG反应性和特异性的炎症标志物水平，对川崎病患者IVIG耐药有良好的辅助治疗效果。该项观察结果与不同国家的几项独立临床试验的结果一致。例如，在日本，英夫利昔单抗的使用与IVIG耐药因子和川崎病炎症信号通路相关的几种转录因子的水平相关，如肽酶抑制剂-3、五聚体3。
在韩国，对16例难治性川崎病患者的回顾性分析表明，英夫利昔单抗也可用于预防难治性川崎病中CALs的进展。除了英夫利昔单抗外，还报道了其他几种免疫抑制剂，包括环磷酰胺、甲氨蝶呤，甚至利妥昔单抗。然而，迄今为止，没有研究报道使用英夫利昔单抗可降低CALs发病率。
最近的一项应用依那西普治疗急性期川崎病的试验显示，对IVIG难治性病例没有显著的疗效。但是，在发病一年后的患者中，冠状动脉扩张和疾病进展确实有所改善。TNF抑制剂的使用还不能被推广，除了对CALs缺乏疗效之外，还考虑到这些药物的毒性风险和缺乏可靠的前瞻性临床试验，因此这些药物目前在临床上的使用并不广泛。
2、钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素，可能对于主要治疗或对IVIG难治性病例有一定的辅助治疗作用。一项随机对照试验，显示IVIG联合环孢素治疗较单用IVIG治疗，减少了高风险患者的CALs发生率。
此外，还发现两组之间的不良事件发生率没有增加。钙调磷酸酶抑制治疗在获得性免疫系统中发挥了重要作用，T细胞在川崎病的发病机制扮演了一定的角色。未来需要进行更多的研究来评估其有效性和安全性。
3、川崎病与人工智能算法结合
随着医学与人工智能合作的深入，二者已相互渗透到各个方面，其中人工智能学习算法运用于川崎病诊疗是当前流行的热点。目前临床电子病历信息越来越普遍，随之产生的是海量的医疗健康大数据，但是也面临着数据源的高维度、异质、变量复杂性及不完整性。
传统的机器学习方法已无法分析这些复杂的数据源，因此临床工作者如何处理这些大数据将是一个巨大的挑战。然而，随着人工智能算法的引进，研究者可以将海量的临床文档资料等非结构化信息和结构化的数据转换为指导临床实践的诊疗方法模型。
结语：川崎病被归类为一种自限性急性儿童疾病，如今已被认为是成人发展成冠状动脉疾病的可能原因之一。目前，虽然世界上所有国家都在采用IVIG和阿司匹林的联合标准治疗方法，但据报道称大量的川崎病病例存在IVIG耐药性。此外，小儿接受阿司匹林治疗后可能患RS的风险也值得我们进一步明确川崎病辅助治疗。