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前言
机体面对肿瘤建立了各种抗肿瘤生长的防御机制，许多防御机制是细胞中固有的。其中最明显的是通过凋亡机制对细胞进行调控，使生理功能失常或遭受某种损伤或应激的细胞死亡，pRb通路和DNA修复系统以类似的方式参与了阻止初始癌细胞的形成。
除了这些细胞和组织特异的机制之外，哺乳动物还有另一套防御体系——免疫系统。免疫系统从我们的组织中高效地发现和清除外来的感染性病原体，在20世纪后半叶，肿瘤研究关注的焦点之一就是免疫系统是否能够将癌细胞识别为外来者进而清除它们。
实际上，机体的免疫系统确实存在多层次的抗肿瘤免疫，这方面的数据正在快速地积累。与其他领域相比，虽然肿瘤免疫学领域与肿瘤研究在基本观念上仍然存在很多的争议。但对之一领域投入更多的时间与精力进行深入探究将极大地拓展我们对肿瘤病因学的认知，并有利于我们找到治疗人类肿瘤的办法。
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肿瘤免疫监视
抗肿瘤免疫是一个古老的概念，1957年Burnet和Lewis Thomas就有关免疫系统监视组织中肿瘤的发生做出推论，并首次清楚地提出和描述了肿瘤免疫监视的概念。
当时，人们认为细菌、病毒、真菌等感染性微生物具有较强的免疫原性，它们可以激发机体的免疫应答，并最终被免疫系统的不同分支完全清除。以此类推，机体的免疫系统很有可能时刻在监视机体组织中癌细胞的出现，一旦识别出癌细胞，顺理成章，免疫系统就像对待外来入侵者一样，在癌细胞获得增殖并形成威胁生命的肿瘤之前消灭它们。
免疫监视理论的支持来自于对IFN-γ基因缺陷小鼠的研究，IFN-γ受体的基因敲除小鼠，对化学致癌物3-MC诱导肿瘤的敏感性提高了10-20倍。当3-MC在免疫功能正常的宿主体内诱导转化细胞形成时，那些免疫原性较强的转化细胞能被宿主有效地清除，只有那些弱免疫原性的癌细胞才能生存下来并进一步生长。
这些观察表明，这些小鼠的免疫系统在识别肿瘤起和它们表达抗原的过程中起到积极作用，免疫系统对肿瘤表型的积极干预被称为免疫编辑。免疫编辑可以看作达尔文自然选择学说的一种类型，在这里选择压力来自于免疫系统对新生肿瘤的直接攻击。
此外，肿瘤还能进入第三种模式。肿瘤可以被适应免疫系统一直监视（不被消灭），在人体内惰性生长形成无明显症状的小肿瘤。这类肿瘤细胞增殖缓慢，具有抗原性，可被免疫细胞清除，清除速率与肿瘤细胞产生速率相同，从而使肿瘤进入一个长期、表面稳定的平衡状态。
这种微妙的平衡可被至少两种方式破坏。一种是，肿瘤学会抑制其更强免疫原性抗原的表达，从而使其逃避免疫识别和清除，使具有弱抗原性肿瘤细胞突然暴发式生长。另一种是，获得性免疫系统的某些组成部分被损伤或破坏，免疫介导的肿瘤抑制减轻，使数月内甚至有些数年内处于休眠状态的肿瘤得到进展性生长。
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肿瘤免疫逃逸的机制
虽然人类免疫系统动用了强大的免疫细胞和各种免疫手段，但有些具有免疫原性的肿瘤，在最初遭受免疫系统的打击后，找到了逃避清除的途径——免疫逃逸。
最常见的免疫逃逸策略是肿瘤细胞停止表达已经吸引免疫系统及其细胞毒性淋巴细胞注意的肿瘤相关抗原（TAA）或者肿瘤特异性抗原（TSA）。肿瘤细胞抑制这些抗原的表达而不损害自身持续的存活和增殖，肿瘤细胞群体经常通过启动子甲基化抑制某些编码抗原基因的表达，隐藏它们中间的突变部分。这些抗原表达缺失的细胞可以逃避免疫攻击，最终称为肿瘤组织中的主要细胞。
在某些TAA或TSA的表达对肿瘤的生长不可或缺的肿瘤中，肿瘤细胞需要采取其他策略来逃避免疫系统的杀伤。其中一个重要而且被肿瘤细胞普遍采用的免疫逃逸策略就是下调呈递肿瘤抗原的相关分子——MHC I类分子的表达。MHC I类分子表达缺失常与肿瘤细胞的侵袭性和转移性相关。
此外，免疫细胞还存在一系列免疫检查点蛋白，机体在正常抗肿瘤免疫应答情况下，共刺激信号和共抑制信号保持平衡，通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受。肿瘤细胞通常会上调免疫检查点信号分子，从而抑制免疫细胞，给肿瘤细胞的生长和逃逸提供机会。
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肿瘤免疫循环
肿瘤免疫循环总结了对有效抗肿瘤免疫反应每一步的科学知识。当肿瘤抗原被免疫系统识别时，这个循环就开始了。
基因组不稳定性/突变是癌症的两个特征之一。所有的癌症，无论其组织来源如何，都有遗传改变，这些非同义的DNA改变可以产生不同于正常细胞表达的蛋白质，即肿瘤抗原。作为第二个特征，一些癌症表达非突变相关的肿瘤抗原，例如通常在免疫特权部位表达的蛋白质、病毒蛋白或由内源性逆转录病毒基因编码的蛋白质。
当这些抗原被抗原呈递细胞（APCs）吸收和处理时，APC会迁移到次级淋巴器官，并激活原始的T细胞，与一系列高度协调的共刺激信号（如CD28/B7-1/2介导的信号）相一致。为了实现体内平衡和防止对非自身抗原的过度反应，免疫系统还开发了高度协调的负反馈回路。CTLA-4是T细胞介导免疫应答的主要负调控因子之一。
一旦被激活，效应T细胞系统性地浸润肿瘤病灶，识别由主要组织相容性复合体（MHC）递呈的肿瘤抗原的癌细胞，并杀死靶癌细胞。反过来，癌细胞释放由APCs交叉呈现的新抗原，通过启动和激活更多的T细胞来识别和攻击肿瘤，从而进一步放大抗癌免疫反应。
肿瘤免疫反应的最后阶段通常是由一个复杂的刺激和抑制的调控网络来调节的。PD-1/PD-L1途径是主要的抑制途径之一。TCR与其同源抗原MHC复合物结合，加上细胞因子刺激（如IL-2刺激），可诱导PD-1的表达。PD-1与PD-L1在靶细胞上的结合抑制T细胞增殖和IL-2的产生，抑制免疫应答。因此，合理的联合免疫治疗必须以协调促进T细胞活化和效应器功能为目标，同时协同抑制抑制T细胞的机制。
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肿瘤的免疫微环境
在免疫微环境（TME）分类系统中研究肿瘤免疫可以作为评估抗癌免疫和确定潜在肿瘤耐药机制的第一步。免疫微环境分类基于两个主要因素：（1）PD-L1的肿瘤表达，（2）存在免疫细胞浸润，主要是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。相应地，可以描述4种不同的时间子类型：T1（PD-L1-，TIL-），T2（PD-L1+，TIL+），T3（PD-L1-，TIL+），和T4（PD-L1+，TIL-）。
在没有免疫细胞浸润的肿瘤中（T1或T4），癌症部位不存在抗癌免疫，这表明肿瘤抗原释放、呈递、免疫细胞启动和激活或者将免疫细胞转移到癌症部位存在缺陷。
在有免疫细胞浸润的肿瘤中（T2和T3），存在抗肿瘤免疫反应。然而，免疫抑制微环境会抑制效应免疫细胞对癌细胞的杀伤活性。在T3（PD-L1-，TIL+）中缺乏PD-L1，提示肿瘤免疫的抑制主要由PD1/PD-L1途径以外的机制介导。
另一方面，虽然TIL出现在T2和T3时间段，但它们的位置和功能至关重要。T淋巴细胞的免疫炎症表型通常伴有髓系细胞和单核细胞以及TIL浸润到肿瘤部位，而免疫排斥表型的特征是免疫细胞滞留在肿瘤细胞周围的基质中，但不穿透肿瘤实质。
现在人们越来越认识到，许多癌症患者都有抗肿瘤的T细胞，但微环境可以有效地抑制他们的免疫反应。因此，重要的不是增强免疫系统，而是恢复免疫微环境的功能。特别是，T1（PD-L1-，TIL-）免疫微环境正常化的靶标仍有待发现和验证。从T1肿瘤中寻找和定义这样的靶点，预计将成为肿瘤免疫治疗的下一个游戏规则改变者。
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免疫检查点抑制剂
1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的T细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为细胞毒性淋巴细胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的发现为今后所有检查点抑制剂的发现铺平了道路。
在CTLA-4发现后，Ishida等人于1992年发现了程序性死亡受体-1和程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的基石。有多款已上市的PD-1抑制剂，包括nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab，以及PD-L1抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab等。目前有超过2000项针对各种恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的试验正在进行中。
然而，PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA，这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择，目前多项临床试验正在积极研究中。
此外，检查点抑制剂的联合治疗，如CTLA-4和PD-1的同时阻断，可以通过不同的机制抑制肿瘤的发展。目前FDA已批准了ipilimumab和nivolumab联合治疗多种恶性肿瘤。然而，毒性增加仍然是许多联合疗法的障碍。
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T细胞导向疗法
通过肿瘤靶细胞抗原和T细胞表面分子的同时作用，使T细胞重新定向和募集，从而激活多克隆细胞毒性T细胞，并最终导致肿瘤溶解。这种新概念的T细胞接合器（TCE）包括基因工程过继细胞疗法和双特异性抗体。
TCE在一些血液学癌症中显示出了极好的效果，第一个CD19靶向的CAR-T细胞（Kymriah）在2017年被批准用于复发性难治性急性淋巴细胞白血病。2014年，BiTE结构blinatumomab获批用于治疗费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者，正式开启了双抗时代。
BiTE和CAR-T细胞疗法之间有明显的相似性。T细胞与靶细胞之间免疫突触的形成，细胞的连续杀伤能力，以及细胞溶解蛋白如穿孔素和颗粒酶的定向释放，是CAR-T细胞和BiTEs共同的作用模式特征。此外，BiTEs和CAR-T细胞都是通过CD8+T细胞和CD4+T细胞发挥其效应功能。
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肿瘤疫苗
随着对肿瘤抗原宿主免疫的进一步了解，疫苗诱导免疫治疗理论上成为一种理想的治疗方法。美国国立卫生研究院（NIH）将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内的免疫系统的能力来控制感染以及抵御肿瘤。目前肿瘤免疫治疗疫苗的研究主要是基于新抗原的个性化疫苗。
基于新抗原的个性化疫苗是一种新型的肿瘤免疫疗法。所有的癌细胞都有基因改变，包括错义、缺失、移码和基因融合突变，这些都可以产生肿瘤新表位。如果这些新表位可以递呈给MHC分子用于T细胞识别，理论上，它们可以被制成新抗原特异性癌症疫苗。
大多数研究者使用三个平行的步骤来产生个性化的新抗原疫苗：（1）对正常细胞的DNA进行测序以确定人类白细胞抗原（HLA）类型；（2）成对的正常和肿瘤DNA测序以检测体细胞突变；（3）对肿瘤mRNA进行测序以确定基因表达。将这三种方法得到的信息结合起来预测人类HLA结合肽，从而指导个性化疫苗候选新抗原的制备。
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溶瘤病毒
溶瘤病毒（OV）治疗一种相当新颖的免疫疗法，其利用实验室改造的病毒攻击和渗透恶性细胞，这些溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞以及激活先天性和适应性免疫机制发挥作用。
从1949年开始，人们使用不同类型的野生型非减毒病毒进行了许多临床试验。此后不久，OV领域的趋势演变为开发对人类致病性较小的基因修饰病毒，如减毒活疫苗。在过去的20-30年中，这一转变一直延续到使用转基因病毒进行癌症治疗的时代，包括利用病毒基因敲除和/或治疗性转基因敲入。
参考文献：
1. 《The biology of CANCER 》second edition. Robert.A Weinberg
2. 《癌生物学》詹启敏 刘芝华 主译
肿瘤生物学