在完成新冠疫苗的基础免疫后，预防新冠病毒疾病的有效性随着时间的推移而下降，以及在新的变异株不断在全球引发新一轮疾病爆发的背景下，新冠疫苗加强接种已经成为必然。采用不同技术平台的新冠疫苗的序贯接种可能形成优势互补，提高免疫反应的强度、免疫反应的种类，增加中和抗体的广度和持久性。此外，序贯免疫还可能有效缓解新冠疫苗供应不足和可及性问题，增加免疫程序的灵活性，特别是对于新冠疫苗供应不足或分配不均衡的国家。
2022年1月27日，江苏省疾病预防控制中心朱凤才教授团队与军事医学科学院陈薇院士团队合作在Nature Medicine杂志在线发表了题为Heterologous AD5-nCOV plus CoronaVac versus homologous CoronaVac vaccination: a randomized phase 4 trial的文章，结果提示CoronaVac+AD5-nCOV序贯加强诱导的免疫反应水平高于CoronaVac同源加强，且安全性良好。该研究系朱凤才团队新冠疫苗序贯免疫系列临床研究之一，为优化国产新冠疫苗的免疫策略提供重要的临床证据。
研究设计和目的
该研究采用随机、观察者盲、平行对照设计，以评价新冠灭活疫苗（CoronaVac,北京科兴中维）和重组Ad5腺病毒载体新冠疫苗（AD5-nCOV, 康希诺生物）肌肉注射序贯免疫在18-59岁健康成年人的免疫原性和安全性。该研究从序贯加强免疫和基础免疫两个方面，应用多维度的免疫原性指标综合评价序贯接种的免疫反应水平，包括原型株和Delta株真病毒中和抗体、IgG结合抗体、IgG抗体亚型、ELIspot细胞免疫反应Th1和Th2细胞因子水平。
研究对象和分组
序贯加强免疫程序：3-6个月前接种2针次CoronaVac的成人，按1:1随机分配接种1针次CoronaVac或AD5-nCOV。
序贯基础免疫程序：1-2个月前接种1针次CoronaVac的成人，按1:1随机分配接种1针次CoronaVac或AD5-nCOV。
图1. 研究设计与流程
主要研究结果
对于序贯加强免疫程序，加强免后第14天针对SARS-CoV-2原型株的中和抗体GMT是同源加强组的5.9倍。对于序贯基础免疫程序，免后第14天中和抗体GMT是同源基础免疫组的4.3倍。
针对Delta株，相比于原型株中和抗体水平虽有所下降，但序贯接种仍诱导更高的抗体水平，序贯加强免后第14天中和抗体GMT是同源加强的6.7倍，序贯基础免疫是同源基础免疫的3倍。
从真病毒中和抗体水平来看：2针灭活疫苗+1针Ad5载体疫苗>1针灭活疫苗+1针Ad5载体疫苗>3针新冠灭活疫苗>2针新冠灭活疫苗。采用WHO国际标准品（NIBSC code: 20/136）标化后的结果显示，序贯加强免后第14天中和抗体GMT为616.9 IU/mL，与强生Ad26.COV2-S+Moderna mRNA-1273序贯免后抗体水平676.1IU/mL、Moderna mRNA-1273+Pfizer BNT162b2序贯免后抗体水平677.9IU/mL可比。在与国外腺病毒载体疫苗+mRNA疫苗序贯免疫诱导的抗体水平相当的情况下，灭活疫苗+腺病毒载体疫苗序贯免疫的安全性更佳且耐受性更好，可有效降低疫苗罕见不良事件的发生。
朱凤才教授团队共主持开展8款且全面覆盖我国5条技术路径平台的新冠疫苗临床研究，对不同新冠疫苗的免疫应答有全面的了解和深入的研究。基于新型疫苗抗原构象设计-研发技术平台-疫苗免疫方案三位一体的研发设计理念，朱凤才教授指出优化疫苗免疫方案可以对不同技术平台的新型疫苗进行优势互补。尤其是针对新冠病毒类的呼吸道病毒感染，最理想的疫苗免疫策略必须通过粘膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重防护来发挥有效作用，因此需要通过异源序贯加强的免疫策略来达到此效果。目前，该团队正在实施评价我国其他技术路径平台新冠疫苗序贯免疫程序的系列研究，研究结果将陆续发表，这将为优化全球新冠疫苗的序贯免疫策略提供重要的指导意见。
文章的通讯作者为朱凤才教授和陈薇院士，第一作者为江苏省疾病预防控制中心李靖欣博士、郭喜玲、金鹏飞和军事医学科学院侯利华研究员。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01677-z
制版人：十一
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