厚朴方舟团队编译 | 随着分子靶向治疗的发展，癌症治疗近年来取得了划时代的进步，患者生存期大大延长，生活质量也得到明显改善。
以肺癌为例，EGFR突变相关的靶向药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等在内的第一代靶向治疗药物、以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物、三代靶向药物奥希替尼，另外还有EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant等。一些罕见的突变，也有了针对性的靶向药物。
但是，在临床治疗中，会出现这样一种情况：“同样是基因突变，甚至是同一基因位点突变，为什么有的患者治疗效果很好，有的患者疗效很差呢？”
▲图源：cancer.gov
原因主要是以下几个方面：
1.肿瘤异质性
肿瘤异质性（Tumor heterogeneity）是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。
为什么肿瘤异质性会影响靶向治疗的效果呢？
我们从一张图来了解一下：
▲图源：菠萝因子
如上图所示，从根部开始，一个正常细胞先获取了突变A，然后细胞继续分裂生长，变成了三个细胞，其中一个又获得了突变B，一个有了突变C，一个有了T790M突变，这时，三个分支就开始独立进化了。最后出现的结果，就是同一棵树上，有着迥然不同的几个分支。这在专业上，就被称为肿瘤的异质性。
如果所有的分支都具有最开始产生的突变A，因此，A突变就叫“主干突变”。相对应的，其它的突变都是后来独立进化出来的，只存在于某些分支上，它们就叫“分支突变”。因此，如果查出的突变只是“分支突变”，即使用最好的靶向药物，也只能砍掉枝丫，却无法砍倒大树。
因此，虽然靶向治疗初期“分支突变”的肿瘤缩小，但其他肿瘤分支却不受影响，所以，很快肿瘤又长大了，出现了临床的“耐药”。其实很多时候，并不是肿瘤细胞进化出了耐药性，而是一开始，某些细胞就是耐药的。
2.突变丰度
以EGFR突变为例，由于肿瘤的异质性，有些癌细胞有EGFR19外显子突变，而有些癌细胞就没有，那么同一个人体内出现EGFR19外显子突变是多还是少，这就称之为突变丰度。
突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标，丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。也就是说，如果突变丰度高，说明靶点位点多，靶向药也就能结合更多靶点，所以疗效也会相对更好。
▲图源：adcreview
3.具有其他耐药突变
突变丰度与靶向效果是有关系的，但并不能说是唯一关系，对于突变丰度高依旧靶向无效的患者，有可能是存在其他的耐药突变位点。很多患者在使用EGFR-TKI的时候，大概1年左右疾病会出现新的进展，基因一检测，发现出现了二次突变，大部分是出现了T790M突变。
其实除了二次突变，还有一种可能就是一开始就有T790M突变。在所有耐药的患者中，大概50%~60%都是因为出现了T790M突变，其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等。
但是，即使是靶向治疗耐药后，也仍有机会获得良好的预后。
总而言之，虽然靶向治疗为许多肿瘤患者带来了显著的改变，但是肿瘤治疗存在个体化差异，效果也不尽相同，并不是所有的患者都适用于靶向治疗，也不是所有的患者都可以通过靶向治疗获益。因此，癌症患者需要由权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。
此前，日本医科大学附属医院癌症治疗中心主任久保田馨教授曾指出，随着精准治疗时代的来临，肺癌的治疗需要个体化，即针对每一位患者量身定制治疗方案，为患者选择预后效果最好，且副作用最小的治疗方法。
对于癌症患者而言，确定合适的治疗方案十分关键。厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与世界知名权威癌症专家均有着深入的合作关系，可以为癌症患者预约世界知名专家，获得更有效的治疗方案。