性激素，也是一种致癌物[1]。
既往大规模人群队列研究发现，[2]；而单独服用雌激素，也会增加女性患子宫内膜癌的风险。此外，也有研究显示，母亲围孕期服用激素类避孕药，[3]。
中枢神经系统肿瘤，是仅次于儿童白血病的最常见、也最致命的儿童肿瘤。全球范围内，儿童中枢神经系统肿瘤的发病率在逐年攀升[4]。然而，流行病学研究发现，该病发病率的升高无法简单地归因于诊断水平的提高以及传统危险因素的影响（包括家族遗传、毒物接触和电离辐射等）。
那么，母亲服用性激素避孕药，是否会增加后代罹患中枢神经系统肿瘤的风险呢？
目前，已有五项研究评估了围孕期宫内的性激素暴露与儿童中枢神经系统肿瘤风险之间关系。其中，有四项是病例对照研究，得出的结论是二者无关联。但是，第五项病例队列研究却发现围孕期服用性激素避孕药后，儿童罹患中枢神经系统肿瘤风险上升[5]。
究竟孰是孰非？
近日，来自丹麦癌症协会研究中心的Susanne K. Kjaer团队，运用丹麦一项基于全国人口的队列研究，一锤定音，给这个莫衷一是的议题，画上了一个完整的句号。
她们整合了丹麦医疗出生登记处、丹麦国家处方登记处和丹麦癌症登记处的人口数据，追踪1996年至2014年出生的118万名丹麦儿童，统计了母亲围孕期性激素服用以及儿童是否罹患中枢神经系统肿瘤的情况，发现母亲服用性激素避孕药并不会增加儿童患中枢神经系统肿瘤的风险。该研究成果已刊登在2022年开年第一期的国际顶级医学期刊JAMA上[6]。
JAMA官网论文截图
丹麦医疗出生登记处记录了丹麦全体国民的出生相关信息。首先，研究人员调取1995年1月1日至2014年12月31日在丹麦出生的所有活产儿童的资料，排除母亲怀孕时间不明或缺失的情况，建立了一个包含118万余名丹麦儿童的全国性队列。
在丹麦，性激素避孕药须有医生处方才能购买。于是，研究人员根据丹麦国家处方登记处提供的母亲性激素避孕药使用情况。本研究中，性激素避孕药定义为雌、孕激素联合或孕激素单用。给药途径包括口服或非口服，非口服药物包括注射剂、植入物、宫内节育器、避孕贴和阴道环。
其次，研究以怀孕前3个月为界，把这118万儿童分为三组：“近期使用”（怀孕之前3个月内使用过，包括孕期中使用过），“既往使用”（怀孕前停止服用3个月以上）和“从未使用”三组，分别占11.5%、65.7%和22.8%。
由于丹麦的癌症强制报告政策，丹麦癌症登记处汇集了全体国民的癌症相关信息。据此，研究人员统计了这三组中，儿童中枢神经系统肿瘤的发病情况。最后通过比较儿童中枢神经系统肿瘤发病的风险比率（HR）和发病率之差（IRD），得出研究结论。
研究队列的纳入流程
结果显示，在平均随访长达12.9年期间，共有725名儿童罹患中枢神经系统肿瘤。女性患儿342名，占47.2%。其中，“从未使用”组中枢神经系统肿瘤患儿220名，发病率经调整后约5.3/10万人年；“近期使用”组患儿84名，调整后发病率达5.0/10万人年；“既往使用”组患儿421名，调整后发病率达4.5/10万人年。
各组患儿患中枢神经系统肿瘤的情况
相较于无性激素暴露的“从未使用”组，性激素暴露的“近期使用”组和“既往使用”组儿童，中枢神经系统肿瘤罹患的风险比率分别为0.95[95%CI, 0.74-1.23]和0.86[95%CI, 0.72-1.02]，发病率之差分别达−0.3[95%CI, −1.6-1.0]和−0.8[95%CI, −1.7-0.0]。
研究结果
也就是说，在丹麦儿童中，母亲使用性激素避孕和孩子罹患中枢神经系统肿瘤的风险无显著关系！
此外，研究人员还发现，与未使用性激素避孕相比，使用性激素避孕，无论是口服联合、非口服联合、仅口服孕激素或非口服产品，亦或是近期使用或既往使用，都与中枢神经系统肿瘤风险的增加没有统计学意义。
对此，加州大学圣迭戈分校妇产科教授H.Irene Su在同期的JAMA社论中提道[7]：“女性可以放心使用性激素避孕，后代不会有中枢神经系统肿瘤增加的风险。”
这项队列研究使用一整个国家的人口信息，横跨近20年，覆盖百万儿童，融合出生记录、药物使用和癌症登记多个系统，数据完整完善，规模和精度兼具，大大增加了结果的普适性和结论的可信度。
然而，这项研究也有一些不完美之处。首先，由于儿童中枢神经系统肿瘤相对不常见，在人口不到六百万的丹麦，可用于分组分析的病例不算太多，可能会限制某些数值的统计精度；其次，由于研究的观察设计，不能完全排除残余或未知混杂的可能性；另外，由于组间比较次数较多，可能存在犯1类错误的风险。
目前，丹麦是世界上唯一一个对全体国民进行注册的国家，和其它信息一样，丹麦人从出生到去世的全部医疗记录都被登记在案，可供查询。事无巨细的数据登记传统，历史悠久、种类繁多、功能齐全，让丹麦成为了流行病学家的天堂，病因学研究的伊甸园。
希望咱们中国也能做好国民健康数据的记录、统计和管理。假以时日，凭借数以亿计的庞大人口，数以兆计的海量数据，中国必将为人类征服癌症做出更大的贡献！
参考文献
[1] https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/hormones
[2] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019;394(10204):1159-1168. doi:10.1016/S0140-6736(19)31709-X
[3] Hargreave M, Mørch LS, Andersen KK, Winther JF, Schmiegelow K, Kjaer SK. Maternal use of hormonal contraception and risk of childhood leukaemia: a nationwide, population-based cohort study. Lancet Oncol. 2018;19(10):1307-1314. doi:10.1016/S1470-2045(18)30479-0
[4] Steliarova-Foucher E, Fidler MM, Colombet M, et al. Changing geographical patterns and trends in cancer incidence in children and adolescents in Europe, 1991-2010 (Automated Childhood Cancer Information System): a population-based study. Lancet Oncol. 2018;19(9):1159-1169. doi:10.1016/S1470-2045(18)30423-6
[5] Linet MS, Gridley G, Cnattingius S, et al. Maternal and perinatal risk factors for childhood brain tumors (Sweden). Cancer Causes Control. 1996;7(4):437-448. doi:10.1007/BF00052670
[6] Hargreave M, Mørch LS, Winther JF, Schmiegelow K, Kjaer SK. Association Between Maternal Hormonal Contraception Use and Central Nervous System Tumors in Children. JAMA. 2022;327(1):59-66. doi:10.1001/jama.2021.22482
[7] Spector LG, Moertel CL, Su HI. Maternal Contraceptive Use and Central Nervous System Tumors in Offspring. JAMA. 2022;327(1):39-40. doi:10.1001/jama.2021.21809
责任编辑｜张金旭