人类对糖尿病的深入探索已持续150余年，β细胞功能是糖尿病发病的重要决定因素，其研究一直是学者们聚焦的热点。近10年来，关于β细胞的研究取得突破性进展并屡获国际学术大奖，为保护或重塑β细胞功能提供更多可能性。
胰岛β细胞功能保护的两个方面
资源的再生和节约都是为了长期可持续发展，因此守护绿水青山对人类意义重大。而保护β细胞功能也是如此，良好的胰岛β细胞功能对血糖控制稳定不可或缺。那么，应该如何保护β细胞功能呢？主要包括逆转β细胞去分化（促重塑）和减轻残余β细胞负担（减负荷）两个方面。
（1）逆转去分化促重塑
随着2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的进展，源于核调控因子FOXO1活性的缺失，胰岛β细胞发生去分化，转化为内分泌前体细胞或其他类型细胞，丧失原有分泌功能。动物和人体实验中均发现，在高糖毒性等应激状态下胰岛β细胞发生去分化，丧失分泌功能。2017年，哥伦比亚大学糖尿病研究中心的Domenico Accili教授凭借β细胞去分化机制的杰出研究成果，获得美国糖尿病学会（American diabetes association，ADA）的Banting奖[1]。目前，可能的干预措施有胰岛素强化治疗、胃旁路手术，GLP-1受体激动剂和IL-1β拮抗剂等。
图1：随着2型糖尿病的进展，β细胞逐渐去分化，分泌功能衰退
（2）减少分泌减负荷
正常状态下，葡萄糖刺激后，胰岛素呈双相分泌，第一时相存在于快速释放池的胰岛素囊泡快速释放，约占1%；第二时相存在于储备池的胰岛素囊泡经过酸化释放，约占99%[2]。
图2：葡萄糖刺激后正常状态下胰岛素双相分泌，绿色代表第一时相分泌，粉色代表第二时相分泌
由于遗传易感性、不健康的生活方式等，导致胰岛素抵抗逐渐增加，β细胞负担加重，β细胞通过增加数量和胰岛素分泌进行代偿，维持血糖的正常。
图3：影响2型糖尿病的多重危险因素
在代偿期，即糖尿病前期，慢性葡萄糖不耐受和持续升高的血糖水平，加重β细胞负担[3]。有研究表明，在T2DM确诊前5-10年，β细胞功能已经开始下降，并且随着病程的延长，呈持续下降趋势，尤以早相胰岛素分泌缺失明显[4]。
图4：随血糖升高，疾病进展，胰岛功能逐渐衰退
营养物质如葡萄糖、脂肪酸，激素如胰高血糖素、GLP-1/GIP，神经递质，部分药物如磺脲类会刺激β细胞胰岛素合成或胰岛素分泌，如表1所示[5]。但是，胰岛素促泌剂持续刺激胰岛素分泌，可能加速β细胞衰竭；补充外源性胰岛素使β细胞充分休息，延缓衰竭，但单纯补充基础胰岛素无法完全为早相胰岛素分泌赋能。
表1：胰岛素合成或分泌的影响因素
临床常用β细胞分泌功能评估方法
临床研究中常用的β细胞功能评估指标包括：胰岛素分泌指数（HOMA-β）、胰岛素原/胰岛素比值（PI/I）、急性胰岛素反应（AIR）、胰岛素分泌指数（△I30/△G30）、葡萄糖处置指数（DI）等，如表2所示。
表2：临床研究中常用的β细胞功能评估指标及意义
在不同病程阶段，建议选择不同方法进行胰岛β细胞功能的评估，如表3所示。
表3：胰岛β细胞功能不同评估方法适用范围建议
保护胰岛β功能的干预措施
保护胰岛β细胞是T2DM的病理生理核心和治疗靶点。
（1）降糖药物
降糖药物依据影响β细胞的方式，可分为减少胰岛素分泌和增加胰岛素分泌两大类，减少胰岛素分泌的有噻唑烷二酮、二甲双胍、SGLT2i和胰岛素；增加胰岛素分泌的有GLP-1A、DPP-4i和磺脲类。
图5：各类降糖药物对β细胞分泌胰岛素的影响
早期胰岛素强化治疗能较好改善β细胞功能并长期维持，荟萃分析表明：新诊断T2DM进行早期胰岛素强化治疗，改善β细胞功能并减少胰岛素抵抗，和基线水平相比，HOMA-β增加13%（OR:1.13 ;1.02,1.25），HOMA-IR降低57%（OR:-0.57,-0.84, -0.29）[6]。其中，门冬胰岛素30能同时兼顾空腹及餐后血糖，全面、有效、全程使用，适合中国T2DM患者使用。
而其余降糖药物中，除磺脲类增加胰岛素抵抗，其余药物短期单药或短期联合治疗能改善β细胞功能[7]。但均缺乏长期数据，目前孰优孰劣尚无定论[8]。
图6：各种降糖药物对胰岛功能的影响
（2）其他途径
除了上述降糖药物，改善β细胞功能的其他途径包括：极低热量饮食[9]，胃旁路手术[10]，胰岛移植[11]等。
其他方法还包括内源性细胞进行β细胞替换、骨髓/脐带造血干细胞移植、成纤维细胞生长因子（FGF1）、电压依赖的离子通道1（VDAC1）等方法均在研究中。
最新中国人群β细胞功能研究带来的提示
近期一项大规模meta分析发现包括中国人群在内的东亚人群T2DM相关的61个新易感基因位点，表明其遗传易感性与西方人群不同，其发病机制可能也存在一定差异。相关研究也获得了2020年EASD Claude Bernard大奖[12]。
图7：2020年EASD Claude Bernard大奖相关研究提示：东西方人2型糖尿病患病风险和机制可能存在差异
而另一项中国人群β细胞功能的横断面研究纳入近5千名成年T2DM患者，结果提示中国人群基线血糖水平较高，传统药物如二甲双胍、胰岛素等使用比例更高，新型药物使用比例较低[13]。
随着糖尿病病程的延长，β细胞功能有波动，总体呈现下降趋势，年下降率2%，血糖控制水平也逐渐恶化。糖化血红蛋白（HbA1c）不达标显著增加胰岛β细胞功能恶化风险，降糖药物中二甲双胍和胰岛素能显著改善β细胞功能[13]。
图8：β细胞功能随糖尿病病程逐渐下降
图9：β细胞功能和HbA1c随糖尿病病程逐渐恶化
T2DM患者随着病程延长，胰岛功能逐渐恶化。总体而言，对胰岛β细胞功能的保护需要做到3个方面：
（1）把握时机，尽早强化治疗；
（2）准确判断，综合量化评估β细胞功能；
（3）择优而选，明确获益干预手段，立足国人，兼顾餐时和基础血糖。
作者简介
袁明霞
教授，主任医师，博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院内分泌科主任
北京医学会糖尿病学分会 副主任委员
北京围手术期医学研究会减重与代谢专业委员会 主任委员
首都医科大学内分泌与代谢病学系 副主任
《中国糖尿病杂志》、《国际糖尿病》、《中华全科医师杂志》等杂志编委
美国北卡罗来纳州Wake Forest大学糖尿病研究中心，以色列 Sakler医学中心内分泌学部，访问学者
主持国家自然科学基金、首都卫生发展科研专项、国际糖尿病联盟（IDF）基金资助项目
北京市卫生系统高层次卫生技术人才。重点研究方向为肥胖与糖脂代谢。
参考资料：
1.内容出自Accili教授77thADA大会报告.
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题图来源：123RF