基于性别的大脑差异是有争议的，但是忽略男性和女性大脑结构和/或功能的差异不利于开发准确的诊断工具和有效的药物，因为它们对某些神经系统疾病的不同易感性，例如，自闭症谱系障碍和精神分裂症。而且，男性个体平均比女性个体的大脑更大，平均脑容量更大，神经元密度增加，大脑几个区域的灰质增加，但这种差异如何产生的机制尚不清楚。
英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室Iva Kelava和Madeline A. Lancaster团队提出雄激素会导致皮质前体细胞增殖和神经元池的增加；同时，转录组学分析和功能研究证实了组蛋白去乙酰化酶活性增强和mTOR通路的下游效应；此外，雄激素特异性地增加兴奋性神经元前体的神经源输出，而抑制性神经元前体不增加。相关工作以“Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids”发表在《Nature》。
【雄激素增加基底祖细胞】
性分化有两个主要来源:细胞内在染色体补体和循环性激素。该团队研究发现固有的性染色体构成不会改变前脑神经发生，而雄激素(双氢睾酮DHT和睾酮)会导致产生兴奋性皮层神经元的基底祖细胞和基底径向胶质细胞的增加。进一步研究基底祖细胞的神经干细胞发现，雄激素对促进放射状胶质干细胞的增殖分裂具有特异性和可逆性作用，并且雄激素受体信号对皮层前体细胞有增殖作用，这导致它们的数量增加，以及信号释放后子代的增加。
图1:雄激素通过增强径向胶质干细胞的增殖而导致基底祖细胞的扩张。
【雄激素诱导的基因表达变化】
在雄激素的作用下，发现了65个上调和51个下调的基因，其中，下调的基因富集分数非常低，而上调的基因富集与脑大小、发育障碍、染色质和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性相关。进一步研究后发现基底径向胶质细胞亚型中HDAC1、HDAC2 以及HDAC3的表达增加，这将抑制基底祖细胞的分化，并且DHT恢复表型的能力也受到雄激素信号的影响，表明这些途径在皮质神经发生中共同作用。
【雄激素诱导mTOR信号转导】
mTOR信号在神经前体细胞中它参与了大脑大小的决定。mTOR激活后，S6核糖体蛋白磷酸化。DHT处理的类器官中pS6+放射神经胶质细胞增加并减轻mTORC1和mTORC2的抑制剂导致中间祖细胞的数量减少，说明雄激素通过诱导mTOR信号转导来增加祖细胞数量。
图2:转录组学揭示了HDACs和mTOR参与雄激素介导的表型。
【雄激素抑制神经发生反应和增加神经元的数量】
在ASD和精神分裂症中常伴随有兴奋性和抑制性神经元失衡，而雄激素可能调节抑制性神经发生，抑制性神经祖细胞的雄激素反应性较低。在持续的雄激素治疗下，脉象追踪实验表明早期出生的深层神经元没有变化，但晚期出生的上层神经元增加，如果器官样体进一步发育，这种增加会持续。这种亚型的特异性可能是由于激素治疗的时机，雄激素脉冲在深层神经发生时阻止分化，而在上层神经发生时雄激素退出会使祖细胞从增殖状态“释放”。
生长曲线模型预测兴奋性神经元数量的总体增长为9.4%，与测量到的男性个体平均增长9.8%相似，说明雄激素诱导的神经祖细胞增殖分裂开关会导致兴奋性皮层神经元数量的增加。
图3:雄激素激增后兴奋性神经发生的特异性增加。
【小结】
该研究从细胞生物学和机械学的角度阐述了人类基于性别的大脑差异可能的原因：雄激素使放射状胶质干细胞向增殖分裂的方向转变，最终导致大脑类器官中的神经元数量增加，这揭示了一个主要由细胞外驱动的性别差异是由雄激素的存在决定的，这与大脑性别相关表型的非二元性相符；此外，雄激素在调节兴奋性和抑制性神经元之间的平衡方面有作用。这些发现揭示了雄激素在调节兴奋性神经元数量方面的作用，并代表着朝着理解人类与性别相关的大脑差异的起源迈出了一步。
男女之间的差异的面纱将随着科技的进步和发展而逐步显现！
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04330-4
来源：高分子科学前沿
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