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过去20多年，神经影像技术成为了理解大脑宏观特征的强有力工具。
MRI在神经系统疾病和精神疾病中的研究使我们了解了大脑在这些疾病中所发生的结构和功能的区域性变化。
然而大多数基于MRI的技术无法揭示分子和细胞层面的特异性变化，因此我们无法通过神经影像学得知脑疾病的生物学机制，如神经影像标志物的区域变化特征涉及哪些生物学通路的改变。
全脑基因表达图谱的利用，如Allen人脑图谱(AHBA)，使得我们能够开始研究转录组学和神经影像学的相关性。
成像转录组学（imaging transcriptomics）是通过分析转录组学所揭示的基因表达特征和神经影像学所揭示的脑结构或功能特征之间的空间相关性，鉴定出哪些生物学通路能够表征神经影像标志物。然而成像转录组学的有效性尚待研究。
伦敦大学国王学院和意大利的帕多瓦大学的研究人员在Cell Reports上合作发表了一篇原著论文，利用一系列PET示踪剂在健康人脑所得的影像学数据，进行成像转录组学分析。
该研究结果表明，成像转录组学不能明确揭示健康人脑中的神经炎症轴相关的示踪剂所对应的转录组特征，但在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞相关的示踪剂中，该方法成功鉴定了对应的转录组特征。
成像转录组学可能有助于理解多种神经影像学表型所对应的生物学通路。
如图1所示，研究人员将AHBA中的基因表达数据和神经影像学数据绘制到同一个脑分区图谱中，利用多元统计分析方法鉴定出在每个脑分区中均与神经影像测量值具有相关性的数千个基因，然后根据相关性大小进行排序、富集分析，最终得到显著富集的基因所对应的细胞或生物学通路。由此，神经影像数据可被认为反映了这些生物学通路的变化。
图1：成像转录组学分析步骤
研究人员选用了三类涵盖多种脑生物学功能的PET示踪剂：受体、突触蛋白和代谢；星形胶质细胞和髓鞘；转位蛋白和环氧合酶。
根据每一种示踪剂的靶标，研究人员预先提出了对应的生物学或细胞通路的猜想。如果成像转录组学是有效的，那么根据上述分析步骤得出的富集通路应与猜想一致。
表1：所用的PET示踪剂和对应的猜想
受体、突触蛋白和代谢相关的示踪剂
靶向GABA-A受体的[11C]Flumazenil显著富集到兴奋性和抑制性神经元。尽管有文献表明星形胶质细胞也表达GABA-A受体，该研究的结果并没有显著富集到任何非神经元细胞。
靶向NMDA受体的[18F]GE179显著富集到兴奋性、抑制性神经元和少突胶质细胞，与文献报道的NDMA受体的表达一致。靶向SV2A的[11C]UCB-J也与预测一致地富集到神经元。
反映葡萄糖摄取的[18F]FDG显著富集到神经元和内皮细胞，而没有富集到星形胶质细胞。
图2：受体、突触蛋白和代谢相关的示踪剂的影像学结果和细胞类型富集分析结果
星形胶质细胞和髓鞘相关的示踪剂
两种靶向星形胶质细胞的的示踪剂[11C]BU99008和L-[11C]deprenyl-D2均高度富集到星形胶质细胞和该细胞相关的生物学通路，如RNA和核糖核蛋白代谢。此外还富集到一些神经元，这也与文献报道的数据一致。
两种靶向少突胶质细胞的标志物MT和myelin WC也有效地富集到少突胶质细胞和少突胶质前体细胞，但也富集到其他非神经元细胞，这也与文献对MT和WC是否对少突胶质细胞具有特异性的质疑相一致。
图3：星形胶质细胞和髓鞘相关的示踪剂的影像学结果和细胞类型富集分析结果
转位蛋白（TSPO）和环氧合酶（Cox）相关的示踪剂
四种靶向TSPO的示踪剂和一种靶向Cox-1的示踪剂的富集结果均与预测不一致。除了[11C]PK11195和[18F]DPA174，其他三种示踪剂均没有富集到小胶质细胞和星形胶质细胞。相反，这些示踪剂高度富集到神经元。
令人迷惑的是，除了[11C]PK11195，其他三种靶向TSPO的示踪剂的影像学测量值竟然与TSPO信使RNA的表达量的空间分布不相关。
图4：转位蛋白和环氧合酶相关的示踪剂的影像学结果和细胞类型富集分析结果
总 结
综上，该研究验证了成像转录组学分析能够成功揭示神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞相关的神经影像学数据所表征的生物学和细胞通路，而健康人脑的神经炎症轴相关的影像学数据尚不能可靠地利用该方法进行生物学通路的解析。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110173
参考文献
Martins D, Giacomel A, Williams SCR, Turkheimer F, Dipasquale O, Veronese M; PET Templates Working Group. Imaging transcriptomics: Convergent cellular, transcriptomic, and molecular neuroimaging signatures in the healthy adult human brain. Cell Rep. 2021 Dec 28;37(13):110173. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110173. PMID: 34965413.
编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）