1368年，朱元璋在应天登基，明朝正式成立，并随即开始准备北伐事宜。而在北伐的同时，明朝君臣们也开始把目光投向西南的云南地区。
最初，明军北伐势如破竹，到1370年，明廷已经控制了今陕西、山西、河北在内的广大北方地区，1371年，明朝大将汤河率兵入四川灭夏，此时明军虽然已和盘踞云南的元梁王势力直接接触，但朱元璋因为云南地僻，尚不愿出兵攻打，而是屡次派遣使者招降。但残元云南当局对招降反应冷漠，还有虐杀使者的行为，终于激怒了朱元璋，1381年，明朝大将蓝玉、傅友德率兵进攻，拉开了明取云南之战的序幕。
1381年9月，傅友德率明东路军由辰州向今贵州地区发起攻击，残元军队步步退守。12月，明军乘大雾进抵滇东门户曲靖，与元军仅隔一条白石江。元将达里麻以精锐把守江岸，傅友德见状，仅以一部在正面强渡佯攻，而另遣精锐从下游秘密渡江，直插元军后方。这次奇袭成功的造成了元军后方和军心的动乱，而正面的沐英见状，立即发动全面进攻，此役明军大胜，俘获达里麻以下两万余人，并占领了曲靖。
明军占领曲靖后，遂分兵进击，一路直取昆明，一路向北扫荡，12月24日，明军占领昆明，元梁王把匝剌瓦尔密自杀身亡，此时云南大局已定，明军又以绝对优势兵力扫荡滇西，击破盘踞大理数百年的段氏势力，1382年3月，明军平定云南全境。
1382年2月，明廷正式在云南设置军政机构，1384年，蓝玉、傅友德率兵回师内地，而沐英则安排为世镇云南，由此也开启了沐家统辖云南二百余年的时光。虽然明廷在军事上已经征服了云南，但作为少数民族聚居的边疆省份，又存在着大量的残元势力，明朝统治者对云南的治理依旧非常重视，他们先后从文化、经济、人口等诸方面采取措施，加强了对云南的治理和控制。
首先是文化上的措施，云南地区为段氏所据数百年之久，即使在元朝时，元廷统治者为了安定云南，也不得不和战败者段氏合作，共治云南。而明廷统治者则决心从根源销毁段氏对云南的影响，他们在云南，销毁了大量有关南诏、大理的典籍，并大力移植、培育中原文化。还大力推广佛教，作为统治工具，今天我们在大理周边地区所见古寺，十有八九都是明朝时期建立的。
在经济上，明廷在元朝开发的基础上，进行了高密度和持续的投入，进行农业开发。有明一朝，云南的屯田面积、农民和兴修水利的数量都达到了一个新的高度。同时，明朝从内地进行了高强度的移民实边，极大的改变了云南地区的人口结构。经过明朝朝廷和沐家二百余年的经营，到晚明时期，云南情况，已与内地州县无异，这也是南明李定国等人能以云南为基地继续抗清的原因之所在。