▎药明康德内容团队报道
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，2022年以来已经有118项临床试验申请通过“默示许可”。本周新增12款1类新药（不含补充申请）。 经过梳理，这些1类新药的作用机制包括JAK1抑制剂、JAK2抑制剂、KARS G12C抑制剂、SHP2抑制剂、多靶点激酶抑制剂、靶向Claudin 18.2单抗、BCMA/CD3双抗、三氮杂苊烯类II型拓扑异构酶抑制剂、靶向IL-2信号通路的激动剂等等。本文将对其中的一部分1类新药作介绍，供读者参阅。
1、复旦张江：FZJ-003胶囊
作用机制：JAK1抑制剂
适应症：特应性皮炎
复旦张江申报的FZJ-003胶囊获得临床试验默示许可，针对适应症为特应性皮炎。公开资料显示，FZJ-003是一款口服JAK1选择性抑制剂，目前正在中国开展针对类风湿关节炎的1期临床试验。
JAK激酶家族已成为治疗多种血液疾病和自身免疫疾病的重要靶点，其中JAK1抑制剂已经在临床研究中证明能通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情。根据复旦张江早先的公告，FZJ-003此次获批的是一项治疗中度至重度特应性皮炎的2期临床试验。此外，该产品治疗溃疡性结肠炎的2期临床试验申请也已经于近期获得CDE受理。
2、邦顺制药：OB756片
作用机制：JAK2抑制剂
适应症：系统性红斑狼疮
由邦顺制药申报的OB756片获得一项临床试验默示许可，适应症为系统性红斑狼疮。根据邦顺制药早先新闻稿，OB756是公司自主研发的口服选择性JAK2抑制剂，其可通过靶向抑制JAK2 V617F的激酶活性，阻断JAK/STAT信号传导途径，从而发挥治疗作用。公开资料显示，OB756已经在中国获得多个临床试验默示许可，并正在针对骨髓纤维化等适应症开展多项2期或3期临床研究。
3、加科思药业：JAB-21822片、JAB-3312胶囊
作用机制：KARS G12C抑制剂、SHP2抑制剂
适应症：晚期实体瘤
加科思药业的JAB-21822片和JAB-3312胶囊联合疗法获得一项临床试验默示许可，适应症为二者联合用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤。根据加科思药业公开资料，JAB-21822是一款强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂，目前该产品正在中国和美国开展单药疗法1期临床试验；JAB-3312为一款SHP2靶向小分子抑制剂，具备对SHP2的高效选择性，目前该产品单药疗法和联合疗法均已经在全球进入2期临床试验阶段。
公开资料显示，在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题，二者联合疗法的协同抗癌作用已经在多项临床试验中得到证明。
4、泰励生物：TSN084片
作用机制：多靶点激酶抑制剂
适应症：晚期或转移性恶性肿瘤
泰励生物申报的TSN084 片获得一项临床试验默示许可，针对适应症为晚期或转移性恶性肿瘤。泰励生物聚焦于探索耐药性肿瘤创新疗法开发，根据该公司新闻稿，TSN084是公司拥有自主知识产权的潜在“first-in-class”新型多激酶抑制剂，其可通过靶向CDK8/19以及其他几种与肿瘤发生和免疫逃逸密切相关的激酶发挥作用。临床前研究已充分展现出，该药可针对数个与肿瘤耐药进展相关的激酶靶点同时立体进攻，并表现出良好的耐受性。
泰励生物表示，TSN084片为公司首个中美双报项目，其已经于2021年10月获得美国FDA的临床试验许可。公司预计接下来将在中美两地同时进行该产品的剂量爬坡研究。
5、道尔生物：注射用DR30303
作用机制：靶向Claudin 18.2单抗
适应症：Claudin 18.2阳性晚期实体瘤
由华东医药控股子公司道尔生物申报的注射用DR30303在中国获批临床，适应症为Claudin 18.2阳性的晚期实体瘤。Claudin18.2在许多胃癌、胰腺癌、管腺癌、结直肠腺癌等肿瘤中呈现高表达现象，在分化的胃黏膜上皮细胞以外的其它正常组织中不表达，这一特点使Claudin18.2成为了开发实体瘤免疫疗法的理想靶点。
根据华东医药近期公告，DR30303是一款在研靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，其可特异性结合表达Claudin18.2的肿瘤细胞，并通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）诱导肿瘤细胞死亡。本次，该产品获批了一项1期临床试验，该试验将评估DR30303治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
6、普米斯生物：PM8002注射液
作用机制：PD-L1/VEGF双靶点生物药
适应症：三阴性乳腺癌
普米斯生物申报的1类生物新药PM8002注射液获得一项临床试验默示许可，适应症为三阴性乳腺癌。根据普米斯生物官网信息，PM8002为一款靶向PD-L1/VEGF的生物药。此前，该产品已经在中国获批临床试验默示许可，并正在针对晚期实体瘤开展一项1/2a期临床试验。
阻断血管内皮生长因子（VEGF）不仅可以抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，还能改善肿瘤微环境，提高细胞毒T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润。同时阻断VEGF和PD-L1通路可形成协同抗癌作用。公开资料显示，目前全球已经有多款靶向PD-1/VEGF或PD-L1/VEGF的双抗或双特异性融合蛋白产品进入临床研究阶段。
7、辉瑞（Pfizer）：elranatamab
作用机制：BCMA/CD3双抗
适应症：多发性骨髓瘤
辉瑞申 报的 获得一项临床试验默示许可，拟用于以下适应症：单药或联合达雷妥尤单抗，用于既往接受过至少1线抗多发性骨髓瘤治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者。公开资料显示，该产品是一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体药物，在全球已进入3期临床研究阶段。此外，该产品还曾获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。
8、葛兰素史克（GSK）：gepotidacin片
作用机制：三氮杂苊烯类II型拓扑异构酶抑制剂
适应症：单纯性尿路感染
葛兰素史克申报的gepotidacin片获得一项临床试验默示许可，适应症为：治疗成人及12岁以上青少年单纯性尿路感染（急性膀胱炎）。公开资料显示，该产品是一款潜在“first-in-class“、具有全新作用机制的抗生素，为三氮杂苊烯类II型拓扑异构酶抑制剂，在全球处于3期临床研究阶段。
Gepotidacin具有双重机制，其能同时选择性地结合并抑制DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV（II型拓扑异构酶），从而诱发在复制进程的DNA发生单链断裂，进而达到杀死病原体的目的。早期研究表明，它对大多数大肠杆菌和腐生葡萄球菌菌株具有作用活性，包括对现有抗生素耐药的菌株。而单纯性尿路感染主要由大肠杆菌和腐生葡萄球菌感染所致，患者存在对一线药物的耐药性问题，需要开发新型的抗生素来对抗越来越广泛流行的耐药菌感染问题。
9、Nektar Therapeutics公司：注射用bempegaldesleukin
作用机制：靶向IL-2信号通路的激动剂
适应症：头颈部鳞状细胞癌
Nektar Therapeutics公司申报的 注射用 （研发代号为NKTR-214）获得临床试验默示许可，适应症为头颈部鳞状细胞癌。公开资料显示，这是一种靶向IL-2信号通路的激动剂，曾获FDA授予突破性疗法认定。
作为一种细胞因子，IL-2具有激活CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞并且促进它们增殖的能力。目前，IL-2领域的一个研发重心是开发能够在CD8阳性T细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的激活剂。而NKTR-214正是这样一款激动剂，它有望通过选择性激活IL-2信号通路，刺激CD8+效应T细胞、天然杀伤细胞和CD4+辅助T细胞的增殖。在全球范围内，NKTR-214已经进入2/3期或注册临床试验阶段，并正在与包括Opdivo在内的多种免疫检查点抑制剂联用，探索对多种癌症的治疗效果。
10、君境生物：WJ01075片
适应症：晚期恶性肿瘤
君境生物申报的WJ01075片在中国获批临床，适应症为晚期恶性肿瘤。公开资料显示，君境生物由君实生物与微境生物共同投资成立。
11、盛禾生物：注射用IAE0972
适应症：晚期恶性实体瘤
盛禾生物申报的注射用IAE0972获得一项临床试验默示许可，适应症为晚期恶性实体瘤。CDE官网信息显示，该产品为首次在中国获得临床试验默示许可。
希望这些在研1类新药后续研究顺利进行，早日惠及患者。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）.Retrie ved Jan 14，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]各公司官网及公开资料
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