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精彩病例分享~
该病例为58岁女性右肺上叶癌腺癌（T4N3M1a，IV期）患者，最初基因突变类型为EGFR L858R突变。在经历一波三折的治疗后，患者发生了EGFR L858R伴MET扩增导致的耐药。之后患者接受赛沃替尼+奥希替尼治疗，转移灶迅速缩小。该病例由山西省肿瘤医院沈芳芳教授提供，并由山西省肿瘤医院郭伟主任点评。
病例简介
图1 奥希替尼+赛沃替尼治疗前以及治疗期间CT检查结果
该病例为右肺上叶癌腺癌（T4N3M1a，IV期）患者，最初基因检测为EGFR L858R突变。患者一线使用埃克替尼治疗，并且在疾病进展后根据基因检测结果，多次调整治疗方案。
在奥希替尼后线治疗后，患者基因检测结果为EGFR L858R伴MET扩增，故调整方案为赛沃替尼+奥希替尼治疗。在1个月后随访时，疗效评估发现，患者转移灶迅速缩小。并且，至2021年12月最后一次随访时，患者病情稳定，目前仍在治疗中。
病例提供专家
沈芳芳教授：精准治疗时代，NSCLC靶向治疗过程中应进行动态基因检测
精准医学时代，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗取得了突飞猛进的发展。然而，目前临床上NSCLC诊疗仍面临着诸多挑战，尤其是靶向药物的继发性耐药问题。对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，“三代同堂”的EGFR-TKI给临床治疗带来了更多选择。但大部分患者最终难免会发生耐药，出现疾病进展。了解EGFR-TKI发生耐药的机制，对指导下一步治疗具有决定性作用。
该病例最初基因检测为EGFR L858R突变，先后共接受多线治疗。在治疗过程中，患者首先发生了T790M耐药突变，给予三代EGFR-TKI奥希替尼治疗4月余后，再次发生MET扩增引发的耐药。之后患者接受MET抑制剂赛沃替尼+奥希替尼治疗，很快转移灶就明显缩小，并且在最近一次随访时病情仍维持稳定，可见该双靶方案为这例超后线治疗的晚期肺癌患者带来了显著的疗效获益。
MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一，一/二代EGFR-TKI耐药后发生率为5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[3-4]。目前，荧光原位杂交（FISH）检测仍是MET扩增的标准检测方法，但NGS也可用于MET扩增检测。与FISH相比，NGS可能遗漏MET多体，但其可同时检测MET突变和融合等其他变异，且能实现多基因共检，因此在临床实践中的应用更为广泛[5]。
MET扩增的检测尤其在EGFR-TKI耐药人群中，如有充足的肿瘤组织标本，可以优先考虑NGS。如果检测结果不确定、有扩增信号但不典型或者位于临界值的患者，则建议使用FISH复测。血液NGS也可用于MET扩增检测，但需要注意的是，其相比组织检测的灵敏度低，检测阴性并不能排除MET扩增，只能作为临床参考[5]。
总之，EGFR突变阳性的NSCLC患者在治疗过程中，多次进行组织活检、动态基因检测具有重要的临床价值和意义。
专家点评
郭伟教授：经多线治疗的EGFR-TKI耐药伴MET扩增患者，赛沃替尼+奥希替尼获益显著
对于MET扩增引发的EGFR-TKI耐药人群，MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。TATTON研究[6]纳入EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。结果显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为64%-67%，中位无进展生存期（PFS）为10个月左右。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药伴MET扩增人群，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。该研究结果提示，赛沃替尼+奥希替尼双靶方案在多线治疗后仍然有效，赛沃替尼能延缓奥希替尼耐药时间。
另外，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，赛沃替尼+奥希替尼用于奥希替尼一线治疗耐药后病情进展，且存在MET扩增患者的临床II期ORCHARD研究A组部分数据[7]公布。结果显示，赛沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率（ORR）可达41%（均为部分缓解），且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。
该病例为EGFR L858R伴MET扩增，由于既往缺乏针对MET基因变异的高选择性靶向药，此类患者大多只能换用标准化疗，疗效和安全性均存在明显局限性。目前，高选择性MET抑制剂赛沃替尼已经在国内获批上市，为MET变异的患者带来了更好的治疗选择。该病例接受赛沃替尼+奥希替尼治疗1个月后随访时发现病灶迅速缓解，并在最近3次随访中病情维持稳定，其治疗过程再次验证了双靶方案的获益。
TATTON、ORCHARD研究结果已经初步证实了赛沃替尼+奥希替尼对于MET扩增患者的疗效优势。相信随着更多研究结果的出炉，赛沃替尼有望进一步扩大适应证，为EGFR-TKI耐药的患者提供新的治疗策略。
病例点评专家
郭伟 教授
山西省肿瘤医院呼吸二科副主任，主任医师
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主任委员
山西省医师协会临床精准医疗专业委员会副主委
山西省抗癌协会肿瘤化疗专委会常委青委会副主委
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长
山西省医院协会肿瘤多学科诊疗管理委员会副主委
山西省卫健委“百千万卫生人才”高端领军人才
山西省抗癌协会肺癌专业委员常委
山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
病例提供专家
沈芳芳教授
山西省肿瘤医院呼吸二科 主治医师
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会委员
山西省预防医学会卫生保健委员会委员
山西省抗癌协会肺癌专业委员会委员
山西省医师协会临床精准医疗专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会委员
参考文献：
[1]Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.
[2]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.
[3]Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4]Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.
[5]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）.
[6]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[7]Helena A Y, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. ESMO 2021, Abstract 1239P.
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